纳信得（富马酸替诺福韦二吡呋酯片）

0.3 g

已有国外临床研究数据支持富马酸替诺福韦二吡呋酯用于治疗 2 至 18 岁的 HIV-1 患者的安全性。

并有研究数据表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯在推荐的剂量范围内，在 2-18 岁患者的体内药代特征与临床试验中建立的成人安全有效剂量的药代特征是相似的。

用于 2 岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立。

使用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者，有罕见的肾功能损害、肾功能衰竭和近端肾小管病变（包括 Fanconi 综合征）的发生，并已有导致骨骼异常的报道（有时导致骨折）。推荐服用本品者进行肾功能监测。

富马酸替诺福韦二吡呋酯与其他抗逆转录病毒药物联用时，有接近三分之一的患者可能发生不良反应。这些不良反应通常是轻到中度的消化道事件。接近 1% 服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的成年患者因为消化道不良反应而中断治疗。

乳酸酸中毒、严重脂肪性肝肿大与富马酸替诺福韦二吡呋酯有关。

不推荐本品与去羟肌苷联用，因可导致不良反应风险的增加。有罕见的胰腺炎和乳酸酸中毒的报道，有时是致命的。

HBV 和 HIV 合并感染的患者在中断富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗之后，曾有严重的乙型肝炎（HBV）急性恶化的报告。

以下不良反应基于文献（包括临床试验和上市后报告）：

不良反应以器官系统、发生频率分类列于表 2。每一组的发生频率以降序排列，各发生频率定义如下：非常常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100，<1/10），不常见（ ≥ 1/1000，＜1/100），罕见（ ≥ 1/10000，<1/1000）。

以下不良反应为临床使用过程中的自愿报告，其来源的人群大小未知，所以无法可靠估计其发生频率或建立其与药物暴露之间的因果关系。

免疫系统：过敏反应，包括神经性水肿；

代谢和营养：低磷血症、低钾血症、乳酸性酸中毒；

呼吸、胸和纵隔：呼吸困难；

胃肠道：腹痛、淀粉酶増加和胰腺炎；

肝胆：脂肪肝、肝酶升高（最常见的天门冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、丙种谷氨酰转肽酶）、肝炎；

皮肤和皮下组织：皮疹；

肌肉骨骼和结缔组织：横纹肌溶解症、骨软化症（表现为骨痛，可能造成骨折）、肌无力、肌病（都与近端肾小管病变有关）；

肾和泌尿系统：肾功能不全、肾衰、急性肾衰、Fanconi 综合征、近端肾小管病变、蛋白尿、肌酐升高、急性肾小管坏死、肾性尿崩症、多尿和间质性肾炎（包括急性病例）；

全身与用药部位：衰弱。

以下不良反应〔已在上述身体系统标题下列出），可能由近端肾小管病变引起：横纹肌溶解症、骨软化症、低钾血症、肌无力、肌病、低磷血症。

富马酸替诺福韦二吡呋酯禁用于先前对本药物中任何一种成份过敏的患者。

富马酸替诺福韦酯是一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯首先需要经酯的水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦，也叫链末端终止剂。二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5’-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与 DNA 整合后终止 DNA 链，从而抑制 HIV-1 反转录酶和 HBV 反转录酶的活性磷酸替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶α、β和线粒体 DMA 聚合酶γ是弱抑制剂。

抗病毒活性：在淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦抗实验室和临床分离 HIV-1 抗病毒活性。替诺福韦的 EC₅₀（50% 有效浓度）值在 0.04μM 至 8.5μM 之间。在替诺福韦与核苷反转录酶抑刹剂（阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非核苷反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）蛋白酶抑制剂（安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的研究中，替诺福韦没有拮抗作用在细胞培养中替诺福韦对 HIV-1 的亚型 A、B、C、D、E、F、G、O 有抗病毒活性（EC₅₀值范围为：0.5μM 至 2.2μM），对 HIV-2 有因病毒株而异的活性（EC₅₀值范围为：1.6μM 至 5.5μM）。

耐药性：在细胞培养中挑选岀了对替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 分离病毒株。这些病毒的反转录酶都岀现 K65 突变，对替诺福韦的敏感性降低了 2-4 倍。

在对未接受过治疗的受试者进行的临床研究中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 拉米夫定 + 依非韦伦与司他夫定 + 拉米夫定 + 依非韦伦），对 144 周内病毒学失败受试者中分离的病毒株进行了基因分析，结果显示与依非韦伦和拉米夫定耐药有关的突变最为常见，两个治疗组之间没有差异。在所分析的患者分离病毒株中，富马酸替诺福韦二吡呋酯组中 K65R 突变的发生率为 8/47（17%），司他夫定组为 2/49（4%）。富马酸替诺福韦二吡呋酯组 144 周内病毒出现 K65R 的 8 名受试者中，有 7 名发生在治疗的前 48 周内，另 1 名发生在第 96 周。该研究中没有发现其他导致对富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药的突变。

在对未经治疗的受试者进行的临床研究中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨 + 依非韦伦与齐多夫定/拉米夫定 + 依非韦伦），对所有在第 144 周 HIV-1 RNA>400 拷贝/mL 确认病毒学应答失败的或提前终止治疗的受试者中分离出的 HIV-1 进行了基因型分析。结果显示出现依非韦伦耐药相关的突变最为常见，两个治疗组中相似。在所分析的受试者分离病毒株中与恩曲他滨和拉米夫定耐药有关的 M84V 突变在富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 恩曲他滨组发生频率为 2/19，在齐多夫定/拉米夫定组为 10/29。在持续 144 周的研究 934 中，使用标准的基因型分析，没有在受试者的 HIV-1 中检测到 K65R 突变。

交叉耐药性：某些特定反转录酶抑制剂之间存在着交叉耐药性。由替诺福韦筛选出的 K65R 突变在一些接受阿巴卡韦、去羟肌苷、或扎西他滨治疗的 HIV-1 感染受试者中也被筛选出来。含有这种突变的 HIV 分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此，在携有 K65R 突变的患者中可能发生对这些药物的交叉耐药。从 20 名平均出现 3 种与齐多夫定相关的反转录酶突变（ML、D67N、K7OR、L210W、T215Y/F、K219Q/E/N）的受试者中分离出的 HIV-1 病毒株显示，对替诺福韦的敏感性下降了 3.1 倍。

在对接受过治疗的受试者进行的临床研究中（富马酸替诺福韦二吡呋酯 + 标准背景治疗（SBT）与安慰剂 + 标准背景治疗），第 96 周期间接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗发生病毒学失败的受试者有 14/304（5%），对替诺福韦的敏感性下降超过 1.4 倍（中位值为 2.7 倍）。对在基线和失败时分离出的病毒株进行基因型分析的结果表明，HIV-1 反转录酶基因中出现了 K65R 突变。

在参加临床硏究接受过治疗的受试者中，在基线病毒基因型（N = 222）方面评价了患者对富马酸替诺福韦二吡呹酯的病毒学反应。

在这些临床试验中，94 接受评价参与者的基线 HIV-1 分离病毒株表达了至少一种核苷反转录酶抑制剂（NTI）突变。在基因亚型研究中，受试者病毒学反应与总体试验结果相似。

几项探索性分析评价了特定突变和突变模式对病毒学结果的影响。因为存在大量的比较方式，所以没有进行统计学检验。富马酸替诺福韦二吡呋酯对先前存在的与齐多夫定耐药相关的突变（MLL、D67N、K7OR、L210w、215Y/F、或 K19Q/E/N）呈现不同程度交叉耐药性，其程度与特定突变的数目与种类相关。接受富马酸替诸福韦二吡呋酯治疗、岀现 3 种或以上齐多夫定耐药相关突变（包含了 M4LL 或 L21w 反转录酶突变）的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答降低；然而与安慰剂相比，这些受试者应答仍显示改善。D67N、K70R、1215Y/F、K219Q/E/N 突变的出现，似乎不影响对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答。病毒出现 L74V 取代基因突变但无齐多夫定耐药相关取代基因突变的受试者（N = 8）对富马酸替诺福韦二吡呋酯应答下降。病毒表达 Y115F（N = 3）、Q151M（N = 2）取代基因突变或 T69 插入基因突变（N = 4）的受试者相关数据有限，所有受试者应答均下降。

在试验方案规定的分析中，出现与阿巴卡韦/恩曲他滨/拉米夫定耐药相关的 M184V 突变的 HIV-1 受试者对富马酸替诺福韦吡呋酯的病毒学应答没有降低。这些患者中 HIV-1RNA 反应在第 48 周期间持续存在。

研究 902 和 907 表型分析：接受过治疗的受试者（N = 100）基线 HIV-1 表型分析表明，基线病毒对富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性和患者对富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的应答之间存在相关性。表 6 按照基线富马酸替诺福韦二吡呋酯的敏感性总结了 HIV-1RNA 的应答。

抗病毒活性：在 HepG22.2.15 细胞系中对替诺福韦抗 HBV 的抗病毒活性进行评估，替诺福韦的 EC₅₀值在 0.14-1.5μM 间，CC₅₀（50% 细胞毒性浓度）值大于 100μM。在细胞培养中研究替诺福韦与核苷类 HBV 逆转录酶抑制剂恩替卡韦、拉米夫定和替比夫定，以及与核苷类 HIV-1 逆转录酶抑制剂恩曲他滨联合用药的抗病毒活性，未观察到任何拮抗作用。

对于研究 0102、0103、0106、0108、0121 和 LC114648 中接受富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗至少 24 周但在每研究年末时（或终止富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗时）病毒血症 HBV DNA 仍大于或等于 400 拷贝/mL 的受试者，用其治疗前和治疗期间配对的分离 HBv 逆转录酶氨基酸序列（部分或全段序列）样本进行每年一次至 240 周的富马酸替诸福韦二吡呋酯累积基因型耐药评估。研究 0102 和 0103 核苷初治人群中，HBeAg 阳性受试者基线病毒载量高于 HBeAg 阴性受试者，并且在富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗末次给药时间点时仍呈现病毒血症受试者比率显著较高（分别为 15% 和 4%）。

仍呈现病毒血症受试者的 HIV 分离株显示有治疗期间出现的突变（表 7）；但是，并未出现发生率高且与富马酸替诺福韦二吡呋酯耐药（基因型和表型分析）相关的特定突变。

交叉耐药：在 HBV 核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂之间观察到交叉耐药。

基于细胞试验，拉米夫定和替比夫定耐药相关 rtVI173L、rtL180M 和 rtM04I/N 突变的 HIV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.7 至 3.4 倍。rtL180M 和 rtM04I/双突变后对替诺福韦的敏感性降低 3.4 倍。

恩替卡韦耐药相关 rtL180M、rtT84 G、rtS202 G/I、rtMO4V 和 rtM50V 突变的 HBv 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.6 至 6.9 倍。

阿德福韦耐药相关 rtA181V 和/或 rtN36T 突变的 HBV 病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 2.9 至 10 倍，携带 rtAI81T 突变基因的病毒株对替诺福韦的敏感性为野生型病毒的 0.9 至 1.5 倍。

研究 0102、0103、0106、0108 和 0121 中有 152 名受试者在开始接受富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗时 HBV 携带已知对 HBV 核苷/核苷酸类似物逆转录酶抑制剂耐药的突变基因：14 名携带阿徳福韦耐药相关突变基因（rtA181 S/T/V 和/或 rtN236T），135 名携带拉米夫定耐药相关突变基因（rtM204I/V），3 名携带阿德福韦和拉米夫定耐药相关突变基因。在使用富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗长达 240 周后，11/14 名阿德福韦耐药 HBV 受试者、124/135 名拉米夫定耐药 HBV 受试者和 2/3 名阿德福韦和拉米夫定耐药 HBV 受试者均达到并维持病毒抑制（HBV DNA 小于 400 拷贝数/mL）。3/5 名携带 rtA8IT/和 rtN236 突变病毒的受试者仍有病毒血症。

在健康志愿者和 HIV-1 感染者中评价了富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学。这些人群中替诺福韦的药代动力学相似。

富马酸替诺福韦二吡呋酯是活性成分替诺福韦的水溶性双酯前体药物。在空腹服用富马酸替诺福韦二吡呋酯的患者中，替诺福韦的口服生物利用度大约为 25%。在空腹状态下，HIV-1 感染患者单次口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg，在 1.0±0.4 小时内达到最高血清浓度（C_max）。C_max和 AUC 值分别是 296±90 mg/mL 和 2287±685 ng·hr/mL。

在富马酸替诺福韦二吡呋酯剂量为 75-600 mg 之间时，替诺福韦的药代动力学和剂量呈比例关系，不受重复给药的影响。

食物对口服吸收的影响：在进食高脂肪餐（700-1000kcal，含 40%-50% 的脂肪）后，口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 30omg，口服生物利用度増加，替诺福韦 AUC_0-∞増加约 40%，C_max増加约 14%。然而富马酸替诺福韦二吡呋酯和清淡食物一起给药时与空腹给药相比，对替诺福韦的药代动力学没有显著影响。食物使替诺福韦到达 C_max的时间延迟了大约 1 小时。在进食状态下，不控制食物的成分，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次，多次给药后替诺福韦的 C_max和 AUC 分别是 0.33±0.12 ug/mL 和 3.32±1.37ug·hr/mL。

在替诺福韦浓度范围 0.01-25 μg/mL 之间，其在体外与人血浆或血清蛋白的体内结合率分别小于 0.7% 和 7.2%。替诺福韦以 1.0 mg/kg 和 3.0 mg/kg 的剂量静脉注射给药后，稳态分布容积分别是 1.3±0.6L/kg 和 1.2±0.4L/kg。

体外研究表明，替诺福韦二吡呹酯和替诺福韦都不是 CYP450 酶的底物

替诺福韦静脉注射给药后 72 小时内，在尿液中以替诺福韦药物原型的形式大约回收了给药剂量的 70%-80%·富马酸替诺福韦二吡呋酯单次口服给药后，替诺福韦的终末半衰期大约为 17 小时。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 每天一次多次口服给药后（进食状态下），24 小时内在尿液中可回收给药剂量的 32±10%。

替诺福韦通过肾小球过滤和肾小管主动清除结合的方式被清除。与其他通过肾脏被清除的药物可能产生清除方面的竞争。

种族：目前除了白种人以外，没有足够的种族和民族数据能够充分判断这些人群之间可能存在的药代动力学差异.

性别：在男性和女性患者中，替诺福韦的药代动力学相似。

儿童：5 例 HBV 感染儿童受试者（12 至 18 岁）口服富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 片每日一次后，替诺福韦的暴露量与 HIV-1 感染成人及儿童暴露量相似。

老年人：在老年人（>65 岁）中没有进行药代动力学研究。

在中度到重度肝功能损害的非 HIV 感染患者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后，对替诺福韦的药代动力学进行了研究。与没有肝功能损害的患者相比，肝功能损害的患者中替诺福韦的药代动力学没有实质性的改变在肝功能损害的患者中不需要改变富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药剂量。

肾功能损害：肾功能损害的患者中替诺福韦的药代动力学发生改变。在肌酐清除率低于 5αmL/分钟或晩期肾病（ESR）要求透析的患者中，替诺福韦的 C_max和 AUC_0-∞增加（表 8）。建议在肌酐清除率 < 50 mL/分钟的患者中或在患晚期肾病要求透析的患者中更改富马酸替诺福韦二吡呋酯的给药间期（参见【用法用量】）。

替诺福韦能够被血液透析有效清除，萃取系数大约为 54%。富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后，一次 4 小时的血液透析大约能清除替诺福韦给药剂量的 10%。

富马酸替诺福韦二吡呋酯在体外小鼠淋巴试验中能导致基因突变，在 Ames 试验中结果为阴性。在一项体內小鼠微核试验中，富马酸替诺福韦二吡呋酯对雄性小鼠给药结果为阴性。

根据体表面积比较，在大鼠中以相当于人 10 倍的剂量给予富马酸替诺福韦二吡呋酯，雄性大鼠在交配前连续 28 天给予药物、雌性大鼠在交配前到妊娠第 7 天连续 15 天给予药物，结果显示富马酸替诺福韦二吡呋酯对生育能力、交配行为和早期胚胎发育均未见影响。然而，在雌性大鼠中出现发情周期的改变。

在小鼠和大鼠中进行了富马酸替诺福韦二吡呋酯的长期经口给药致癌性研究，暴露水平最高大约分别为人体 HIV-1 感染治疗剂量的 16 倍（小鼠）和 5 倍（大鼠）。雌性小鼠在高剂量下（暴露水平比人高 16 倍）肝脏腺瘤增加。大鼠最高暴露水平是人治疗剂量 5 倍时，未见致癌性。

在毒理学研究中，以大于或等于 6 倍的人体暴露水平（以 AUC 计）对大鼠、犬、猴给予替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，出现了骨毒性。在猴中，骨毒性被诊断为骨软化症。在猴中，替诺福韦减量或停用后，骨软化症呈现岀可逆性。在大鼠和犬中，骨毒性表现为骨矿物质密度降低。骨毒性的潜在机制未知。

在 4 种动物中发现了肾毒性的证据。在这些动物中，观察到了不同程度的血清肌酐、尿酸氮、糖尿、蛋白尿、磷酸尿和/或钙尿増加以及血磷降低。这些毒性是在比人高 2-20 倍的暴露水平（以 AUC 计）下观察到的。肾脏异常尤其是磷酸尿与骨毒性的关系未知。