优喜泰（康替唑胺片）

400 mg

本品尚未在儿童患者中进行临床有效性和安全性评价。

1. 临床试验

因为开展临床试验的条件各不相同，在某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，并且可能无法反映在临床实践中观察到的不良反应发生率。

康替唑胺片在中国完成了两项在复杂性皮肤及软组织感染成人患者的阳性药物（利奈唑胺片）对照的多中心随机双盲双模拟临床试验，一项为探索性临床治疗性研究（II 期临床试验），一项为确证性临床治疗性研究（III 期临床试验）。II 期临床试验和 III 期临床试验中观察到的康替唑胺片 800 mg 治疗相关的不良反应和不良反应发生率均相似，这些不良反应按以下频率分类汇总：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）、十分罕见（<1/10000），具体见表 1。

在以利奈唑胺为阳性对照药物的 III 期临床研究中，有 354 例患者接受了康替唑胺片 800mgQ12 h 的暴露，有 351 例患者接受了利奈唑胺片 600mgQ12 h 的暴露，疗程为 7-14 天。在 III 期临床研究中，出现的常见（发生率 ≥ 1%）临床不良反应主要为胃肠道反应，详见表 2。

临床试验中观察到的胃肠道反应大部分为轻度至中度，且大多呈一过性，无需药物治疗，可自行恢复。如治疗过程中出现较重的胃肠道反应，可考虑暂停用药。治疗过程中若发生其他较重的不良反应，建议咨询医生，若有必要，可考虑暂停用药。

实验室检查

在 III 期临床试验中，接受康替唑胺片 800 mg 治疗的患者（N = 354），常见的（发生率 ≥ 1%）与研究药物相关的实验室检查异常主要为肝酶升高、血尿酸升高，未见骨髓抑制相关的血液学参数的显著变化；而接受阳性对照药物利奈唑胺片（600 mg）治疗的患者（N = 351），常见的（发生率 ≥ 1%）与研究药物相关的实验室检查异常主要为肝酶升高和血液学参数的显著改变。具体数据详见表 3。

在 III 期临床研究观察到的与研究药物相关的实验室检查异常中，康替唑胺片组未见血小板计数下降，相比对照组（利奈唑胺片）为 2.3%（8/351）。另外，在 III 期临床研究中，共有 405 例患者（康替唑胺片组 204 例，利奈唑胺片组 201 例）连续口服 11 天及以上研究药物，受试者出现明显血小板减少（定义为低于基础值的 70%）的患者百分比，康替唑胺片组为 2.5%（5/204），对照组（利奈唑胺片）为 25.4%（51/201），两组具有显著差异（P<0.001）。

在一项以利奈唑胺片为对照的 I 期临床研究中，试验组有 10 例健康受试者连续 28 天口服康替唑胺片，每次 800 mg，每 12 小时 1 次，受试者均未见与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常，未见骨髓抑制趋势；对照组有 10 例健康受试者连续 28 天口服利奈唑胺片，每次 600 mg，每 12 小时 1 次，有 2 例受试者（20%，2/10）和 1 例受试者（10%，1/10）分别发生与研究药物相关的血小板计数下降和白细胞计数下降的血液学检查异常。

康替唑胺片上市后临床使用中还报告过如下不良事件：

代谢及营养类疾病：食欲减退

肝胆系统疾病：高胆红素血症、肝功能异常

各类神经系统疾病：嗜睡、周围神经炎

免疫系统疾病：超敏反应

皮肤及皮下组织类疾病：痒疹

全身性疾病及给药部位各种反应：发热

胃肠系统疾病：腹胀

各类检查：血小板计数降低、血乳酸升高、肝酶异常、转氨酶升高

由于上述不良事件是由规模不详的人群自发报告，因此无法估计其发生率，也不能准确判断其与药物暴露之间的因果关系。

本品禁用于已知对康替唑胺或其他噁唑烷酮类药物或本品其他成份过敏的患者。

康替唑胺为全合成的新型噁唑烷酮类抗菌药，可用于治疗由需氧的革兰阳性菌引起的感染。康替唑胺的体外抗菌谱还包括一些厌氧菌。体外研究证实康替唑胺的抗菌作用机制与其他噁唑烷酮类抗菌药物相同，是通过抑制细菌蛋白质合成过程中所必需的功能性 70 S 起始复合体的形成而达到抑制细菌生长的作用。

时间-杀菌曲线研究的结果表明，康替唑胺对肺炎链球菌有明显的杀菌作用，对受试的大部分葡萄球菌和化脓性链球菌有一定的杀菌作用，但对肠球菌属仅具抑菌作用。

体外试验结果显示，康替唑胺具有高度抗菌活性，其抗菌谱主要覆盖革兰阳性菌，其中包括甲氧西林耐药葡萄球菌（包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等）、青霉素不敏感肺炎链球菌（包括青霉素中介和耐药肺炎链球菌）、万古霉素耐药肠球菌等耐多药临床分离菌。

康替唑胺在体外和在【适应症】部分所述的临床感染中，已显示对下列大多数分离病原菌有抗菌活性：

金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药和敏感）

链球菌属（包括化脓链球菌、咽峡炎链球菌、无乳链球菌和停乳链球菌）

革兰阳性厌氧或兼性菌：

大芬戈尔德菌

厌氧消化链球菌

不解糖消化链球菌

纽式放线菌

贪婪丙酸杆菌

仅体外试验显示为敏感菌，尚未获得临床证实：

以下是体外试验获得的资料，但其临床意义尚不清楚。下列细菌至少有 90% 的受试菌株测试结果显示，体外最小抑菌浓度低于或等于康替唑胺敏感折点（见表 5）。然而，康替唑胺在治疗这些细菌所致临床感染中的效果，尚未在充分的对照良好的临床试验中确定。

革兰阳性需氧或兼性菌：

副血链球菌

口腔链球菌

β-内酰胺酶阴性葡萄球菌

表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐药和敏感）

溶血葡萄球菌（包括甲氧西林耐药和敏感）

腐生葡萄球菌（包括甲氧西林耐药和敏感）

肺炎链球菌（包括青霉素敏感、中介和耐药）

类马链球菌

粪肠球菌

屎肠球菌（包括万古霉素敏感和耐药）

棒状杆菌属（纹带棒状杆菌）

革兰阳性厌氧菌：

艰难梭菌

若患者确诊或高度怀疑是由上述病原菌引起的感染，当其他抗菌药物无效，或无法获得，或因药物安全性导致使用受到限制时，则使用康替唑胺可能有效。

对敏感性试验的要求

敏感性试验方法：

按抗菌药物药敏试验推荐的纸片扩散法和肉汤微量稀释法，来确定康替唑胺的最低抑菌浓度和抑菌圈直径，判断病原菌对康替唑胺的敏感性。

敏感性试验结果解释标准：

康替唑胺的敏感性试验结果解释标准详见表 5。

康替唑胺的敏感性试验可接受的质量控制范围详见表 6。

康替唑胺天然耐药频率低（<8 × 10^-12）。体外耐药机制研究显示，稀有的康替唑胺耐药突变主要集中在 23SrRNA 和rp1C基因（编译 L3 核糖体蛋白），rp1 D和rp1V基因（编译 L4 和 L22 核糖体蛋白）未发现突变。康替唑胺与其他噁唑烷酮类抗菌药物（如利奈唑胺）表现出交叉耐药。但是，连续传代试验结果显示，经过 30 代持续诱导，康替唑胺对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的最小抑菌浓度（MIC）均仅升高 8 或 16 倍。

体外研究显示，康替唑胺与其他受试抗菌药（如阿莫西林、庆大霉素、万古霉素、诺氟沙星、头孢霉素、克林霉素、四环素、替考拉宁、多黏菌素 B、氨曲南、美罗培南和利福平等）联合应用未见拮抗作用，大多为无关作用，部分组合出现了协同作用，包括康替唑胺与克林霉素联合应用于粪肠球菌质控菌 ATCC29212，康替唑胺与四环素联合应用于青霉素耐药的临床分离肺炎链球菌 MSPN0002，康替唑胺与利福平联合应用于金黄色葡萄球菌质控菌 ATCC29213。

研究显示，AUC_{24 h}/MIC 为康替唑胺的最佳 PK/PD 指数。在小鼠的腿部感染模型中，康替唑胺对受试金黄色葡萄球菌的治疗静息剂量为 5.5 + 2.2 mg/kg/24 h，对应 AUC_{24 h}/MIC 为 4.3 + 2.1。依据体外试验获得的康替唑胺对小鼠和人体的血浆蛋白结合率换算，康替唑胺在人体的 AUC_{24 h}/MIC 等于 23 时即可实现疗效。

健康成人受试者单剂餐后口服 800 mg 康替唑胺片，或多剂餐后口服 800 mg（每 12 小时服药 1 次）达稳态后康替唑胺的药代动力学参数见表 7。

吸收：康替唑胺餐后口服达稳态后，T_max约为 2.5 小时（中位数），体内暴露量随剂量增加而增加。每 12 小时服药一次，连续服药 7-14 天，原形药物和主要代谢产物 M2 在体内均无明显蓄积。食物可促进康替唑胺的吸收，因此，建议本品应随餐或进餐后 30 分钟内口服。

分布：体外试验结果显示，康替唑胺与人血浆蛋白结合率约为 90%，无浓度依赖性。口服给药后，在健康受试者体内分布广泛，平均表观分布容积约为 0.61L/kg。动物试验的药代动力学研究显示，康替唑胺口服给药吸收后，可快速分布到皮下组织，且游离药物在皮下组织中的暴露量与血浆中的暴露量接近；康替唑胺可经哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的浓度与亲代血浆浓度相似，尚不清楚康替唑胺是否经人乳汁分泌；康替唑胺也可通过怀孕大鼠的胎盘屏障，胎仔血药浓度低于亲代血浆浓度。

代谢：康替唑胺在人体内的主要代谢物为二氢吡啶酮环的氧化开环代谢物（M2），无抗菌活性，该代谢由黄素单加氧化酶 FMO5 和肝胞浆中的还原酶共同催化。康替唑胺的体内代谢机制尚未完全清楚。

排泄：康替唑胺口服给药后，原形药物经尿和粪便的累积排泄量不足给药量的 5%，康替唑胺主要以代谢物的形式随尿和粪便排泄，且排泄集中在给药后 0-24 小时内。

老年人

虽然未单独评价康替唑胺在老年患者中的药代动力学特性，已有的临床研究显示，康替唑胺片在大于等于 65 周岁至 75 周岁的老年患者亚组人群中的有效性和安全性，与全分析人群相似。

另外，本品在 I 期、II 期、III 期临床试验受试者的群体药代动力学（PPK）研究结果显示，<60 岁和 ≥ 60 岁患者体重校正后康替唑胺的 AUC_SS比较接近（差值<10%，p >0.05），年龄对康替唑胺的 AUC_ss无明显影响，无需根据年龄进行剂量的调整。

故老年患者无需调整剂量。

性别

已有的临床研究未发现性别对康替唑胺药代动力学参数的影响。故无需针对性别进行剂量调整。

肾功能不全

本品在 I 期、II 期、III 期临床试验受试者的群体药代动力学（PPK）研究结果显示，康替唑胺在轻度肾功能不全患者（60 mL/min ≤ 肌酐清除率<90 mL/min）中的药代动力学性质与肾功能正常患者（肌酐清除率 ≥ 90 mL/min）的无显著差异。尚无本品在中重度肾功能不全患者中的药代动力学数据。因本品在体内主要以代谢途径消除，原形药物康替唑胺经尿的累积排泄量不足给药量的 2%，故预测不同程度的肾功能损害患者均可获得相似的康替唑胺血浆暴露量，因此无需对肾功能不全的患者调整剂量。

肝功能不全

对 5 例中度肝功能不全受试者（Child-Pugh 分级 B）的研究表明，与平行对照组的健康受试者相比，康替唑胺在中度肝功能不全受试者的体内暴露量（以 AUC 计）未见显著差异。根据现有的研究资料，轻至中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在严重肝功能不全的患者中评价康替唑胺的药代动力学特性。

康替唑胺片在中国完成了两项在复杂性皮肤及软组织感染成人患者的阳性药物（利奈唑胺片）对照的多中心随机双盲双模拟临床试验，一项为探索性临床治疗性研究（II 期临床试验），一项为确证性临床治疗性研究（III 期临床试验）。

在 II 期临床的对照研究中，共入组 216 例患者，包括康替唑胺片 600 mg 试验组 72 例、康替唑胺片 800 mg 试验组 71 例和利奈唑胺片 600 mg 对照组 73 例。患者均于进餐后口服治疗药物，每 12 小时 1 次，总疗程为 7 天至 14 天。如为革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染者，需同时给予患者氨曲南。

在治愈检验（治疗后 7-14 天，TOC）访视时，全分析人群（FAS）中，康替唑胺片 600 mg、康替唑胺片 800 mg 和利奈唑胺片 600 mg 治疗组分别有 49 例、51 例和 62 例患者可进行临床评估，临床可评估患者的治愈率分别为 89.8%、96.1% 和 95.2%，统计结果显示，各组间的差异无统计学意义。

在 TOC 访视时，微生物学改进的全分析人群（mFAS）中，康替唑胺片 600 mg、康替唑胺片 800 mg 和利奈唑胺片 600 mg 治疗组分别有 23 例、30 例和 34 例患者可进行微生物学评价，微生物可评估患者的细菌清除率分别为 78.3%、96.7% 和 97.1%，统计结果显示，康替唑胺片 800 mg 和利奈唑胺片 600 mg 治疗组之间的差异无统计学意义，但优于康替唑胺片 600 mg 治疗组。

III 期临床研究分析

在 III 期临床研究中，共入组 719 例患者，包括试验组 360 例和对照组 359 例。试验组患者餐后口服康替唑胺片 800 mg/次，每 12 小时 1 次；对照组患者餐后口服利奈唑胺片 600 mg/次，每 12 小时 1 次；总疗程为 7 天至 14 天。如为革兰阳性菌和革兰阴性菌混合感染者，需同时给予患者氨曲南。

在治愈检验（治疗后 7-14 天，TOC）访视时，全分析人群（FAS）中，康替唑胺片和利奈唑胺片治疗组分别有 292 例患者和 304 例患者可进行临床评估，临床可评估患者的治愈率分别为 92.8% 和 93.4%，统计结果显示，康替唑胺片非劣效于利奈唑胺片。

在 TOC 访视时，微生物学改进的全分析人群（mFAS）中，康替唑胺片和利奈唑胺片治疗组分别有 124 例患者和 132 例患者可进行微生物学评价，微生物可评估患者的细菌清除率分别为 93.5% 和 93.9%，两治疗组间的差异无统计学意义。

在汇总的 II 期和 II 期临床研究中，微生物学可评估人群（ME）中，不同基线病原菌的细菌清除情况见表 4。

康替唑胺的小鼠淋巴瘤细胞致突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

在大鼠生育力和早期胚胎发育毒性研究中，康替唑胺对雌性大鼠的生育力和生殖力以及早期胚胎的发育未见明显影响，雄性大鼠经口给予康替唑胺 60 mg/kg 和 200 mg/kg，可见精子活度降低，但授孕率未见明显降低，雄性睾丸、附睾组织病理学检查未见异常改变。

在大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，康替唑胺对大鼠和兔均未见致畸作用，20-200 mg/kg/天剂量下大鼠胎仔出现以骨化延迟为主的骨骼变异；150 mg/kg/天剂量下，以游离康替唑胺的 AUC 计，暴露量相当于临床治疗剂量（800 mg，BID）的 3.9 倍，对兔胚胎胎仔发育未见影响。

在大鼠围产期毒性试验中，康替唑胺 50 mg/kg/天，以游离康替唑胺的 AUC 计，暴露量相当于临床治疗剂量（800 mg，BID）的 3.7 倍，对哺乳期大鼠和子代均未见明显毒性作用。100 mg/kg/天组母鼠，以游离康替唑胺的 AUC 计，暴露量相当于临床治疗剂量（800 mg，BID）的 9.1 倍，在妊娠晚期出现体重增长缓慢和摄食量略低的现象，其 F1 子代动物出现发育迟缓，表现为体重增长缓慢、摄食量降低、耳廓分离达标率降低，但自发活动、学习记忆、生育力和交配参数均未见明显改变。

致癌性

尚未进行动物终生研究以评估康替唑胺的潜在致癌。

其他毒性

光毒性

豚鼠的光毒性试验显示康替唑胺经口给药未见光毒性。

在已完成的 I 期、II 期和 III 期临床研究中，共有 176 例健康受试者和 489 例复杂性皮肤和软组织感染患者接受了康替唑胺片的暴露，均未出现皮肤光毒性。

骨髓抑制

以游离康替唑胺的 AUC 计，康替唑胺在大鼠体内的暴露量约相当于临床治疗剂量（800 mg，BID）下人体内的预期暴露量的 12.5 倍时，未见骨髓抑制毒性。

以游离康替唑胺的 AUC 计，康替唑胺在大鼠或犬中以相当于临床剂量（800 mg，BID）10 倍或 5.8 倍的剂量连续暴露 13 周，均未见骨髓抑制毒性。

周围神经和视神经毒性

以游离康替唑胺的 AUC 计，康替唑胺以相当于临床治疗剂量（800 mg，BID）下人体内暴露量的 6.5 倍的暴露水平连续暴露于 LE 大鼠 3 个月，LE 大鼠未见中枢和周围神经的病理学变化，也未见视神经的变化。

心电图

犬单次经口给予康替唑胺达 120 mg/kg 后，监测心电图至给药后 24 小时，犬的心电图波形正常，未见心律或传导异常。犬的心电图参数（如 PQ、PR、QRS、QT、QTcF、QTcV 等）、血压和体温均在正常值范围内。

犬连续 13 周经口给予康替唑胺达 60 mg/kg/天【以游离康替唑胺的 AUC 计，相当于临床治疗剂量（800 mg，BID）的 5.8 倍】，未见供试品相关的异常心脏节律或心电图改变。

康替唑胺对 hERG 钾通道电流的 IC₅₀约为 111.08μM。