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Rx医保乙类

恩曲他滨替诺福韦片（安徽贝克生物）

Emtricitabine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

治疗后乙型肝炎严重急性恶化未批准恩曲他滨替诺福韦片用于治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染且尚未在合并感染HBV和HIV-1的患者中确定恩曲他滨替诺福韦片的安全性和疗效。已有报告指出，合并感染HIV-1和HBV且停用恩曲他滨替诺福韦片的患者出现了乙型肝炎严重急性恶化。因此，对于感染HBV且停用恩曲他滨替诺福韦片的患者，应当严密监测肝功能，包括至少持续数月的临床和实验室随访。如果条件适当，可以准许患者开始抗乙肝病毒治疗（参见【注意事项】）。

成份

本品为复方制剂。每片含 200 mg 恩曲他滨和 300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯。

规格

每片含 200 mg 恩曲他滨和 300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯（相当于 245 mg 替诺福韦二吡呋酯）

适应症

恩曲他滨替诺福韦适用...登录

用法用量

成人和 12 岁（含...登录

禁忌

禁用于已知对替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、恩曲他滨或任何一种辅料有过敏反应的患者。

注意事项

HBV 感染建议所...登录

药理作用

恩曲替诺福韦吡呋酯片为抗病毒药恩曲他滨与富马酸替诺福韦二吡呋酯组成的复方制剂。有关作用机制、抗病毒活性、耐药性和交叉耐药性等其他信息，请参见恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的处方信息。

作用机制

恩曲他滨：恩曲他滨是一种合成的胞嘧啶核苷类似物，经细胞酶磷酸化后生成 5'-三磷酸恩曲他滨。5'-三磷酸恩曲他滨通过与天然底物 5'-三磷酸脱氧胞苷竞争并且整合到新合成的病毒 DNA 中使链终止，从而抑制 HIV-1 反转录酶（RT）的活性。5'-三磷酸恩曲他滨对哺乳动物 DNA 聚合酶α、β、ε和线粒体 DNA 聚合酶γ的抑制活性弱。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：富马酸替诺福韦二吡呋酯是一磷酸腺苷的非环状核苷磷酸化二酯类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯先进行二酯酶水解转化成替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与天然底物 5'-三磷酸脱氧腺苷竞争，然后与 DNA 整合后终止 DNA 链，从而抑制 HIV 1 反转录酶的活性。二磷酸替诺福韦对哺乳动物 DNA 聚合酶α、β和线粒体 DNA 聚合酶γ的抑制活性弱。

抗病毒活性

恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯：通过细胞培养评估恩曲他滨和替诺福韦联合抗病毒活性，结果显示恩曲他滨和替诺福韦未发现拮抗作用。

恩曲他滨：在类淋巴母细胞系、MAGI-CCR5 细胞系和外周血单核细胞中评估了恩曲他滨对实验室和临床分离的 HIV-1 病毒株的抗病毒活性。恩曲他滨的 EC50 值在 0.0013~0.64μM（0.0003~0.158 μg/mL）之间。在恩曲他滨与核苷反转录酶抑制剂（阿巴卡韦、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非核苷反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）、蛋白酶抑制剂（安普那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦）联合用药的试验中，未发现拮抗作用。恩曲他滨在细胞培养中显示出对 HIV-1 亚型 A、B、C、D、E、F 和 G 的抗病毒活性（EC50 值在 0.007~0.075μM 之间），并显示对 HIV-2 有毒株特异性的活性（EC50 值在 0.007~1.5μM 之间）。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：在类淋巴母细胞系、原代单核细胞/巨噬细胞和外周血淋巴细胞中评估了替诺福韦对实验室和临床分离的 HIV-1 病毒株的抗病毒活性。替诺福韦的 EC50 值在 0.04~8.5μM 之间。在替诺福韦与核苷反转录酶抑制剂（阿巴卡韦、去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定）、非反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）和蛋白酶抑制剂（安普那韦、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦）联合用药的试验中，未发现拮抗作用。在细胞培养中替诺福韦显示出对 HIV 1 亚型 A、B、C、D、E、F、G 和 O 的抗病毒活性（EC50 值在 0.5~2.2μM 之间），并显示对 HIV 2 有毒株特异性的活性（EC50 值在 1.6~5.5μM 之间）。

耐药性

恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯：在细胞培养中筛选出了对恩曲他滨及替诺福韦联合用药敏感性下降的 HIV-1 分离病毒株，对这些病毒株的基因型分析显示，病毒反转录酶出现了 M184V/I 和/或 K65R 氨基酸替代。此外，替诺福韦增加了 HIV-1 反转录酶的 K70E 取代，导致其对替诺福韦敏感性降低。

在一项初次接受治疗的受试者中开展的临床试验（研究 934）中，对从所有证实抗病毒治疗失败的受试者中分离的 HIV-1 病毒株进行了耐药性分析。这些受试者在 144 周或提前终止用药时 HIV-1 RNA 大于 400 拷贝/mL。与依非韦伦相关的耐药性变异发生率最高，且该变异在各治疗组之间的发生率相近。在恩曲他滨 + 富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组分离的 19 例分析样本中观察到 2 例出现 M184V 氨基酸替代，而齐多夫定/拉米夫定治疗组分离的 29 例分析样本中观察到 10 例，该氨基酸替代与恩曲他滨和拉米夫定耐药性相关。研究 934 的 144 周过程中，对受试者进行标准基因型分析，未检测到 HIV 1 病毒株中产生 K65R 或 K70E 置换。恩曲他滨：通过细胞培养和在人体内筛选到了对恩曲他滨产生耐药性的 HIV-1 病毒株。对这些病毒株的基因型分析显示其对恩曲他滨敏感性降低与 HIV-1 反转录酶基因上 184 位点的密码子发生碱基置换有关，该置换导致甲硫氨酸被缬氨酸或异亮氨酸（M184V/I）替代。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：通过细胞培养分离到了对替诺福韦敏感性降低的 HIV-1 病毒株。这些病毒株的反转录酶出现 K65R 置换，且对替诺福韦的敏感性下降 2 至 4 倍。

在初次接受治疗的受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗组在 144 周的治疗过程中，有 8/47（17%）出现 K65R 置换；其中 7 例发生在治疗的前 48 周，1 例发生在第 96 周。在以往接受过富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗的受试者中，14/304（5%）在 96 周之内治疗失败，其病毒株对替诺福韦的敏感性下降超过 1.4 倍（中位值 2.7 倍）。对产生耐药性的病毒株进行基因型分析，HIV-1RT 出现 K65R 氨基酸取代。

交叉耐药性

恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯：目前已确认有些 NRTI 之间会产生交叉耐药性。从细胞培养中筛选出恩曲他滨和替诺福韦合用后发生 M184V/I 和/或 K65R 置换病毒株，此类变异病毒株在替诺福韦与恩曲他滨或拉米夫定联合用药、以及替诺福韦与阿巴卡韦、去羟肌苷联合用药治疗失败的患者分离的病毒株中也有发现。因此，交叉耐药性可在携带含一个或两个此类（置换）基因突变病毒的患者中产生。

恩曲他滨：恩曲他滨耐药病毒株（M184V/I）对拉米夫定产生交叉耐药性，但其在细胞培养中对 NRTI 去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、齐多夫定的敏感性、以及对非核苷反转录酶抑制剂（地拉韦定、依非韦伦、奈韦拉平）仍保持敏感性。接受阿巴卡韦、去羟肌苷、替诺福韦和扎西他滨治疗的患者中分离出的含有 K65R 置换的 HIV-1 病毒株，其对恩曲他滨抑制作用的敏感性降低。对齐多夫定和司他夫定（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F、K219Q/E 置换）和去羟肌苷（L74V 置换）敏感性降低的 HIV-1 病毒仍保持对恩曲他滨的敏感性。含有与非核苷反转录酶抑制剂耐药性相关的 K103N 置换的 HIV-1 病毒株对恩曲他滨仍敏感。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：由替诺福韦筛选出的 HIV-1RT 中的 K65R 替代，在一些接受阿巴卡韦或去羟肌苷治疗的 HIV-1 感染患者中也被筛选出来。含有 K65R 和 K70E 取代的 HIV-1 分离病毒株对恩曲他滨和拉米夫定的敏感性下降。因此，在携有 K65R 或 K70E 取代的患者中可能发生对这些 NRTI 的交叉耐药。从 20 例受试者中分离出的平均带有 3 种与齐多夫定相关的反转录酶氨基酸置换（M41L、D67N、K70R、L210W、T215Y/F 或 K219Q/E/N）的 HIV-1 病毒株对替诺福韦的敏感性下降了 3.1 倍。产生 L74V 置换但无齐多夫定耐药性相关置换的受试者（N = 8）对富马酸替诺福韦二吡呋酯的疗效反应降低。有限资料显示，含有 Y115F 置换（N = 3）、Q151M 置换（N = 2）或 T69 插入（N = 4）的患者疗效反应均降低。

药代动力学

恩曲他滨替诺福韦：空腹服用一片恩曲他滨替诺福韦与服用一个恩曲他滨胶囊（200 mg）加一片富马酸替诺福韦二吡呋酯（300 mg）在健康受试者（N = 39）中证明具生物等效性。

恩曲他滨：恩曲他滨的药代动力学特性总结在表 9 中。口服恩曲他滨后，恩曲他滨迅速被吸收，并在服药后 1 至 2 小时达到血药峰浓度。体外实验显示恩曲他滨在 0.02 至 200 g/mL 的浓度范围内，与人血浆蛋白结合率小于 4% 并与浓度无关。服用放射性标记的恩曲他滨后，约 86% 剂量通过尿液排出，13% 以代谢物形式排出。恩曲他滨的代谢物包括 3'-亚砜非对映异构体及葡萄糖醛酸结合物。恩曲他滨经肾小球过滤和肾小管主动吸收这两种方式结合消除。单次口服恩曲他滨后，恩曲他滨的血浆半衰期约为 10 小时。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：富马酸替诺福韦二吡呋酯的药代动力学特性总结在表 9 中。口服富马酸替诺福韦二吡呋酯后，替诺福韦的达峰时间为 1.0±0.4 小时。体外实验显示替诺福韦在 0.01 至 25 μg/mL 的浓度范围内，与人血浆蛋白结合率小于 0.7% 并与浓度无关。替诺福韦静脉注射时约 70 至 80% 剂量以原型药物经尿排出。替诺福韦经肾小球过滤和肾小管主动吸收这两种方式结合消除。单剂量口服富马酸替诺福韦二吡呋酯后，替诺福韦的最终消除半衰期约为 17 小时。

表 9 成人中恩曲他滨和替诺福韦的单剂量药代动力学参数 a

a. NC = 未计算

b. 中位值（范围）

c. 平均值（标准差）

d. 该数据为稳态条件下获取的数据。

食物对口服吸收的影响

恩曲他滨替诺福韦可随食物或单独服用。高脂肪饮食（784kcal；49 g 脂肪）或清淡饮食（373kcal；8 g 脂肪）后服用恩曲他滨替诺福韦，会使替诺福韦 Cmax 的达峰时间大约延长 0.75 小时。与空腹服用相比，高脂肪或清淡饮食后服用后替诺福韦的 AUC 和 Cmax 平均增加约 35% 和 15%。之前的安全性和疗效研究中，替诺福韦均为在进食状态下服用。不管恩曲他滨替诺福韦是随高脂肪或是清淡饮食服用，恩曲他滨的全身暴露量（AUC 和 Cmax）均不受影响。

特殊人群

种族

恩曲他滨：服用恩曲他滨后，未发现与种族相关的药代动力学差异。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：除了高加索人以外，没有足够的种族和民族数据能够充分判断这些人群之间服用富马酸替诺福韦二吡呋酯后可能存在的药代动力学差异。

性別

在男性和女性受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学相似。

儿童患者

对于 12 岁以下或体重低于 35 kg（低于 77lb）的儿童患者，不应使用恩曲他滨替诺福韦。

恩曲他滨：在年龄 13～17 岁、接受剂量为每日 6 mg/kg 至最高 240 mg 口服溶液或一粒 200 mg 胶囊的 27 例 HIV-1 感染的儿童受试者中，对稳态的恩曲他滨药物代谢动力学进行了测定；在本年龄组中，27 位受试者中有 26 位接受 200 mg 恩曲他滨胶囊。平均（±标准差）Cmax 和 AUC 分别为 2.7±0.9µg/mL 和 12.6±5.4µg•hr/mL。年龄在 12 岁（含）至 18（不含）岁以下的儿童受试者所达到的暴露量和成人接受每日一次 200 mg 所达到的暴露量相似。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：在 8 例 HIV-1 感染的儿童受试者（12 岁（含）以上、18 岁以下）中对稳态的替诺福韦药物代谢动力学进行了评估。平均（±标准差）Cmax 和 AUCtau 分别为 0.38±0.13µg/mL 和 3.39±1.22µg•hr/mL。每日口服 300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯的儿童患者所到达的替诺福韦暴露量和每日接受 300 mg 富马酸替诺福韦二吡呋酯的成人所达到的暴露量相似。

老年患者

未在老年患者（65 岁（含）以上）中充分评价恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学。

肾功能受损患者

在肾功能受损受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的药代动力学发生改变（参见【注意事项】）。在肌酐清除率小于 50 mL/min 的成人受试者中，恩曲他滨和替诺福韦的 Cmax 和 AUC0–均增加。对估计肌酐清除率为 30 至 49 mL/min 的成人患者，建议调整恩曲他滨替诺福韦的给药间隔。对于肾功能受损的儿童患者，没有提供建议剂量的数据。对估计肌酐清除率小于 30 mL/min 以及晚期肾病且需要透析的患者禁用恩曲他滨替诺福韦（参见【用法用量】）。

肝功能受损患者

在中度到重度肝功能受损的非 HIV 感染受试者中，富马酸替诺福韦二吡呋酯 300 mg 单次给药后，对替诺福韦的药代动力学进行了研究。与肝功能无受损受试者比较，肝功能受损受试者的替诺福韦药代动力学无实质性改变。尚未在肝功能受损受试者中开展恩曲他滨替诺福韦或恩曲他滨的药代动力学研究。但是，由于恩曲他滨并非主要通过肝酶代谢，因此肝功能受损对其影响是有限的。

毒理研究

恩曲他滨：

遗传毒性：恩曲他滨 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验或小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：雄性大鼠给予恩曲他滨人推荐剂量 200 mg/日的约 140 倍暴露量，或雄/雌性小鼠给予人推荐剂量的约 60 倍暴露量时，对生育力未见影响。胚胎-胎仔毒性试验中，小鼠、家兔分别给予人推荐剂量的约 60 倍、120 倍的暴露量（AUC）时，未见胎仔异常和畸形的发生率升高。子代小鼠从出生前（胎仔）到性成熟期间每日给予人推荐剂量（200 mg/日）的约 60 倍暴露量（AUC），小鼠子代生育力正常。

致癌性：恩曲他滨经口给药的长期致癌性试验中，小鼠给药剂量达 750 mg/kg/天（相当于治疗剂量 200 mg/天下的人全身暴露量的 26 倍）或大鼠给药剂量达 600 mg/kg/天（相当于治疗剂量下的人全身暴露量的 31 倍）时未发现与药物相关的肿瘤发生率升高。

富马酸替诺福韦二吡呋酯：

遗传毒性：富马酸替诺福韦二吡呋酯体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性，Ames 试验与小鼠微核试验结果为阴性。

生殖毒性：雄性大鼠于交配前 28 天开始给药，雌性大鼠于交配前 15 天开始给药直至妊娠第 7 天，富马酸替诺福韦二吡呋酯给药剂量为相当于人用剂量的 10 倍（以体表面积计算），未见对生育力、交配能力或早期胚胎发育的影响，但是雌性大鼠的动情周期发生变化。胚胎-胎仔毒性试验中，大鼠、家兔分别给予人给药剂量的 14 倍、19 倍（根据体表面积计算）时，未见替诺福韦所致的生育力损害或胎仔毒性。

致癌性：富马酸替诺福韦二吡呋酯口服给药的长期致癌性试验中，暴露量最高约为人 HIV-1 感染治疗剂量的 16 倍（小鼠）和 5 倍（大鼠）。雌性小鼠在 16 倍于人暴露量时，肝脏腺瘤的发生率升高。大鼠在最高达 5 倍人治疗剂量的暴露量时，致癌性试结果为阴性。

其他毒性：毒理学试验中，大鼠、犬和猴给予高于或等于 6 倍人体暴露量（基于 AUC）的替诺福韦和富马酸替诺福韦二吡呋酯，发现引起骨毒性。猴的骨毒性诊断为骨软化症。猴中观察到的骨软化症在降低替诺福韦剂量或停用时是可逆的。大鼠和犬中的骨毒性表现为骨矿物质密度减小。引起骨毒性的机制目前尚不清楚。

在四种动物中均观察到了肾脏毒性，在这些动物中可观察到不同程度的血清肌酐、尿素氮、糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿和/或钙尿的升高，以及血清磷酸盐的降低。这些毒性是在比人体暴露量高 2 至 20 倍的暴露量（基于 AUC）下观察到的。肾脏异常（特別是磷酸盐尿）与骨毒性之间的关系尚不清楚。

上市许可持有人

安徽贝克生物制药有限公司

生产企业

安徽贝克生物制药有限公司

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