阿托伐他汀钙分散片（浙江江北）

按 C₃₃H₃₅FN₂O₅计 10 mg；20 mg

杂合子型家族性高胆固醇血症

推荐阿托伐他汀钙起始剂量为 10 mg/日，常用剂量为 10 mg/日-20 mg/日。

阿托伐他江钙的安全性和有效性已在一些 10 岁至 17 岁的杂合子型家族性高胆固醇血症儿童患者身上得到确认。在经过充分的饮食治疗试验，以辅助治疗降低总胆固醇（TC），低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白 B 水平后，并存在以下情况之一：

• LDL-G ≥ 190 mg/dL，或

• LDL-C ≥ 160 mg/dL 且

o 存在阳性的家族性高胆固醇血症家族史或者一级或二级亲属中存在早发性心血管疾病（Cardiovascular disease，CVD），或

o 存在两个或以上其他心血管疾病的危险因素。

支持阿托伐他汀钙用于此适应症的证据来源于以下研究（见【用法用量】、【不良反应】及【药代动力学】）；

• 在 187 名男孩和初潮后女孩（10 岁至 17 岁）中进行的一项为期 6 个月的安慰剂对照临床试验。接受阿托伐他汀钙 10 mg 或 20 mg/日治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者出现的不良反应情况基本相似。在此条件有限的对照研究中，阿托伐他汀对男孩的成长和性成熟或对女孩的月经周期无明显影响。

• 一项纳入 163 名杂合子型家族性高胆固醇血症儿童患者（10 岁至 15 岁）的为期三年的开放性非对照试验，患者逐渐增加剂量以达到 LDL-C＜30 mg/dL 的目标。阿托伐他汀钙起始剂量为 10 mg/日，最大剂显为 80 ng/日。尽管非对照研究设计具有局限性，但阿托伐他汀钙在降低 LDL-C 方面的安全性和疗效与在成人患者中观察到的结果基本一致。如果适合于初潮后女孩患者，应向其提供避孕建议（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

阿托伐他汀剂量在 20 mg 以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，阿托伐他汀用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。

尚未证实阿托伐他汀钙在 10 岁以下纯合子型家族性高胆固醇血症儿童患者中的安全性和疗效。

下列严重不良反应在本说明书其它部分另有详细描述：

横纹肌溶解与肌病（见【注意事项】）；

肝酶异常（见【注意事项】）。

临床试验经验

临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床试验中获得的不良反应发生率不能直接进行比较，同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。

阿托伐他汀安慰剂对照临床试验共纳入 16066 名患者（阿托伐他汀钙 N = 8755，安慰剂 N = 7311，年龄从 10 岁到 93 岁，39% 为女性；91% 为高加索白人，3% 为黑人，2% 为亚洲人，4% 为其他人种），中位治疗期为 53 周；在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀钙组和安慰剂组分别有 9.7% 和 9.5% 患者因不良反应停药。导致患者停药且阿托伐他汀钙组发生率高于安慰剂组最常见的 5 种不良反应分别是：肌痛（0.7%），腹泻（0.5%），恶心（0.4%），丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT） 升高（0.4%）和其他肝酶升高（0.4%）。

在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀安慰剂对照试验（N = 8755）中最常见（ ≥ 2%）且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎（8.3%），关节痛（6.9%），腹泻（6.8%），四肢痛（6.0%）和泌尿道感染（5.7%）。表 1 总结了 17 项安慰剂对照试验中 8755 名接受阿托伐他汀钙治疗的患者发生率 ≥ 2% 且高于安慰剂组的不良反应（不考虑因果关系）。

在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括：

全身：身体不适、发热；

消化系统：腹部不适、嗳气、胃肠胀气、肝炎、胆汁淤积；

肌肉骨骼系统：骨骼肌痛、肌肉疲劳、颈痛、关节肿胀；

营养和代谢系统： 天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、肝功能检查异常、血碱性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖；

神经系统：梦魇；

呼吸系统：鼻衄；

皮肤及附属物：荨麻疹；

特殊感觉：视物模糊、耳鸣；

泌尿生殖系统：尿白细胞阳性。

盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究（Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial，ASCOT）

盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点研究（ASCOT）中包括 10305 名参与者（年龄范围 40-80 岁，19% 女性；94.6% 高加索白人，2.6% 非洲人，1.5% 南亚人，1.3% 混合人种或其他人种），分别给予阿托伐他汀钙每日 10 mg（N = 5168）或者安慰剂（N = 5137）治疗。在中位值随访 3.3 年期间，阿托伐他汀钙治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组是相当的。

阿托伐他汀糖尿病协作研究（Collaborative Atorvasstatin Diabetes Study，CARDS）

在阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）中，共入选了 2838 名患有 2 型糖尿病的受试者（年龄范围 39-77 岁，32% 女性；94.3% 高加索白人，2.4% 南亚人，2.3% 加勒比黑人，1.0% 其他人种），他们均接受阿托伐他汀钙每天 10 mg（N = 1428）或安慰剂（N = 1410）治疗，在中位值为 3.9 年的随访期间，治疗组间整体的不良事件或严重不良事件的发生频率无差异，也没有横纹肌溶解的报告。

治疗新目标研究（Treating to New Targets Study，TNT）

治疗新目标研究（TNT）涉及了 10001 名有临床证据的冠心病患者（年龄范围 29-78 岁，19% 女性；94.1% 高加索白人，2.9% 黑人，1.0% 亚洲人，2.0% 其他人种），每日接受阿托伐他汀钙 10 mg（N = 5006）或 80 mg（N = 4995）治疗，在随访中位值年限为 4.9 年期间，与低剂量组相比，高剂量组严重不良事件和因不良事件而中断治疗者较多（高剂量组分别为 92，1.8%；497，9.9%，低剂量组分别为 69，1.4%；404，8.1%）。阿托伐他汀钙 80 mg 治疗组有 62 例（1.3%）发生天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高（在 4-10 天内 2 次超过正常上限 3 倍以上），而阿托伐他汀 10 mg 组有 9 例（0.2%）。肌酸激酶升高（超过正常上限 10 倍以上）总体较少，但与低剂量阿托伐他汀组相比，高剂量组发生率较高，分别为 6，0.1% 和 13，0.3%。

强化降脂进一步减少临床终点事件研究（Incremental Decrease in Endpoints Through Aggressive Lipid Lowering Study，IDEAL）

强化降脂进一步减少临床终点事件研究（IDEAL）涉及了 8888 名患者（年龄范围 26-80 岁，19% 女性；99.3% 高加索白人，0.4% 亚洲人，0.3% 黑人，0.04% 其他人种），每日接受阿托伐他汀钙 80 mg（N = 4439）或辛伐他汀 20-40 mg（N = 4449）治疗，在随访中位值年限为 4.8 年期间，两个治疗组不良事件或严重不良事件的总发生率没有差异。

强化降胆固醇治疗预防卒中研究（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）

强化降胆固醇治疗预防卒中研究（SPARCL）共纳入 4731 名无冠心病临床证据但近 6 个月内有卒中或短暂性脑缺血发作（Transient Ischemic Attack ，TIA）病史的受试者（年龄 21-92 岁，40% 女性；93.3% 高加索白人，3.0% 黑人，0.6% 亚洲人，3.1% 其他人种），接受阿托伐他汀钙 80 mg（N = 2365）或安慰剂（N = 2366）治疗，随访中位值年限为 4.9 年。阿托伐他汀组患者天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续升高（在 4-10 天内 2 次超过正常上限 3 倍以上）发生率（0.9%）高于安慰剂组（0.1%）。肌酸激酶升高（超过正常值上限 10 倍以上）很罕见，但阿托伐他汀组发生率（0.1%）高于安慰剂组（0.0%）。糖尿病作为不良反应在阿托伐他汀组和安慰剂组各有 144 名（6.1%）和 89 名（3.8%）例报告（见【注意事项】）。

事后分析显示，与安慰剂组相比，阿托伐他汀钙 80 mg 组患者缺血性卒中发生率降低（218/2365[9.2%]vs.274/2366[11.6%]），出血性卒中发生率升高（55/2365[2.3%]vs.33/2366[1.4%]）。阿托伐他汀钙组和安慰剂组致死性出血性卒中发生率相似，分别为 17 人和 18 人。阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率显著高于安慰剂组，分别为 38 人和 16 人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究过程中导致出血性卒中发病风险增加（阿托伐他汀钙组 7 人[16%]vs.安慰剂组 2 人[4%]）。

全因死亡率两组间无显著差异：阿托伐他汀钙每日 80 mg 组 216 人（9.1%），安慰剂组 211 人（8.9%）。阿托伐他汀钙 80 mg 组心血管死亡患者比例（3.3%）数值上低于安慰剂组（4.1%）。阿托伐他汀钙 80 mg 组非心血管死亡患者比例（5.0%）数值上高于安慰剂组（4.0%）。

儿童患著阿托伐他汀钙临床研究中的不良反应

在一项对患有杂合子型家族性高胆固醇血症的男孩和初潮后女孩（年龄为 10 岁至 17 岁）（N = 140，31% 为女孩；92% 为高加索人，1.6% 为黑人，1.6% 为亚洲人，4.8% 为其他）进行的 26 周对照研究中，阿托伐他汀钙 10 mg-20 mg/日（作为饮食疗法的辅助治疗，以降低总胆固（To）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白 B 水平）的安全性和耐受性与安慰剂似（见【药代动方學】，【注意事项】和【儿童用药】）。

上市后报告

以下不良反应来自阿托伐他汀钙批准上市应用后的报告。因为上市后不良反应报告为患者主动报售，共且不确定实际用药人解数量，因此无法计算这些不良反应的确切发生率，同时这些不良反应与药物之间的因果关系也无法确定。

在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀钙上市后未在上述列出的相关不良反应包括：过敏反应、血管神经性水肿、大疱疹（包括多形性红斑，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解）、横纹肌溶解、肌炎、疲劳感、肌腱断裂、致死性或非致死性肝功能衰竭、头晕、抑郁、外周神经病变、胰腺炎及间质性肺病。

偶有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病的报告（见【注意事项】）。

他汀类药品的上市后监测中有高血糠反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降，思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。认知障碍开始时间不确定（一天至数年），缓解时间也不确定（中位时间为三周）。

1. 活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转氨酶（ALT）持续升高。

2. 已知对本品中任何成分过敏。

3. 妊娠（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

4. 哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

阿托伐他汀是 HMG-CoA 还原酶的一选择性、竞争性抑制剂，HMG-CoA 还原酶为一限速酶，该酶将 3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶 A 转化为甲羟戊酸（包括胆固醇在内的固醇的前体）。极低密度脂蛋白（VLDL）在肝脏内生成，其运载甘油三酯和胆固醇，释放到血浆中以进一步输送至周围组织。低密度脂蛋白（LDL）由低密度脂蛋白（VLDL）转化而来，大多数低密度脂蛋白（LDL）是由肝细胞内和肝外的受体进行分解和代谢。

阿托伐他汀通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶及胆固醇的生物合成从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加肝脏细胞表面的 LDL 受体以增强 LDL 的摄取和代谢。

阿托伐他汀降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。阿托伐他汀导致低密度脂蛋白受体活性显著和持久性增加，进而循环中的低密度脂蛋白颗粒质量发生有益变化。阿托伐他汀可有效降低纯合子家族性高胆固醇血症患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常降脂类药物对这类患者的疗效不佳。

药代动力学和药物代谢

吸收：阿托伐他汀钙口服后吸收迅速；1-2 小时内血浆浓度达峰（Cmax）。吸收程度随阿托伐他汀钙的剂量成正比例增加。阿托伐他汀钙（母体药物）的绝对生物利用度约为 14% 而 3-羟基-3-甲基戊酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的系统生物利用度约为 30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（Cmax 和 AUC 约 30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低是相同的（见【用法用量】）。

分布：阿托伐他汀钙的平均分布容积约为 381L。血浆蛋白结合率 ≥ 98%。血液/血浆比约 0.25 提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，阿托伐他汀钙可能分泌入人乳中（【禁忌】和【孕妇和哺乳期妇女用药】）。

代谢：阿托伐他汀钙广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对 3-羟基-3-甲基戊酰辅 A（HMG-CoA）还原酶的抑制作用与阿托伐他汀钙相当。对 3-羟基-3-甲基戊酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶的循环抑制活性约 70% 是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素 P450 3A4 （CYP3A4）在阿托伐他汀钙代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀钙的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】和【药物相互作用】）。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。

排泄：阿托伐他汀钙及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是阿托伐他汀钙似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀钙的人体平均血浆消除半衰期约为 14 小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀钙对 3-羟基-3-甲基戊酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制活性的半衰期约 20-30 小时。阿托伐他汀钙口服给药后，尿回收率不到给药量的 2%。

特殊人群

老年患者：在健康老年人群（年龄 ≥ 65 岁）中，阿托伐他汀钙的血药浓度较青年人的高（Cmax 约为 40%，AUC 约为 30%）。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀钙，在老年人群中其降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的程度要明显高于青年人（见【注意事项】）。

儿童：由于体重是阿托伐他汀群体药代动力学模型（在一项 8 周开放性研究中，包括儿童杂合子型家族性高胆固醇血症患者[10 岁至 17 岁，N = 29]使用的数据）中唯一具有显著性的协变量，当按体重进行异速比例调整后，阿托伐他汀在儿童受试者中的表观口服清除率表现与成人受试者相似。

性别：阿托伐他汀钙的血药浓度存在性别差异（就 Cmax 而言女性比男性高约 20%，就 AUC 而言，女性较男性低 10%）。然而临床应用中，阿托伐他汀钙降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用不存在有临床意义的明显性别差异。

肾功能不全患者：肾脏疾病对阿托伐他汀钙的血药浓度和降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）作用无影响，因此，肾功能不全的患者无需调整剂量（见【用法用量】）。

血液透析的患者：尽管仍未对终未期肾病的患者进行研究，由于本品与血浆蛋白广泛结合，因此血透并不能显著提高阿托伐他汀钙的清除率。

肝功能不全患者：在慢性酒精性肝病的患者中，阿托伐他汀钙的血药浓度显著增加；在 Childs-Pugh A 患者中，Cmax 和 AUC 均增加了 4 倍，而在 Childs-Pugh B 患者 Cmax 和 AUC 分别增加了 16 倍和 11 倍（见【禁忌】）。

药物相互作用研究

阿托伐他汀是肝脏转运体（OATP1B1 和 OATP1B3）的底物。阿托伐他汀的代谢产物是 OATP1B1 的底物。阿托伐他汀也是外排转运体 BCRP 的底物，后者可能会限制阿托伐他汀的肠道吸收和胆汁清除率。

遗传毒性：

阿托伐他汀鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠埃希杆菌 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞 HGPRT 突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性大鼠给予阿托伐他汀达 175 mg/kg/日（人体暴露量的 15 倍），雌性大鼠给予阿托伐他汀达 225 mg/kg（人体暴露量的 56 倍），未见对生育力的明显影响。10 只大鼠经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日（为人 80 mg 剂量时 AUC 的 16 倍），共 3 个月，有 2 只大鼠附睾发育不全和无精；30 和 100 mg/kg/日组大鼠睾丸重量显著下降，100 mg/kg/日组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/日，共 11 周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。犬经口给予阿托伐他汀 10、40、或 120 mg/kg/日，给药 2 年，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。

妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 300 mg/kg/日（按体表面积换算，为 MRHD 的 30 倍），未见胎仔畸形；300 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加以及胎仔体重下降。

妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 100 mg/kg/日（按体表面积换算，为 MRHD 的 20 倍），未见胎仔畸形；50 和 100 mg/kg/日可见母体着床后丢失增加，100 mg/kg/日可见胎仔体重下降。

妊娠大鼠从妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天（离乳）给予阿托伐他汀 20、100、225 mg/kg/日，100 mg/kg/日（按 AUC 计，为 MRHD 的 6 倍）幼仔体重下降至产后 21 天，发育延迟，可见罗特尔综合征；225 mg/kg/日（按 AUG 计，为 MRHD 的 22 倍）幼仔体重下降至产后 91 天，发育延迟，可见听觉惊跳反应、耳廓分离和眼裂。

致癌性：

在大鼠进行的一项 2 年研究中，大鼠经口给药剂量为 10、30、和 100 mg/kg/日，在高剂量的雌性大鼠肌肉中发

现 2 个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。高剂量 AUC 值约为人体口服最大剂量 80 ng 平均 AUC 的 16 倍。小鼠 2 年致癌性研究，给药剂量 100、200、或 400 mg/kg/日，高剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌显著增加，AUC 约为人体口服剂量 80 mg 平均 AUC 的 6 倍。