欧可平（阿瑞匹坦胶囊）

*吸收 *

阿瑞匹坦的平均绝对口服生物利用度约 60％至 65％，阿瑞匹坦在大约 4 小时（Tmax）可达到平均峰血浆浓度（Cmax）。与标准早餐同服阿瑞匹坦胶囊，对于阿瑞匹坦的生物利用度不存在有临床意义的影响。

在临床剂量范围内，阿瑞匹坦的药代动力学为非线性。在健康年轻成人中，在餐后单次口服 80 mg 至 125 mg 剂量后，AUC0-∞的增加程度比剂量的增加程度大 26％。在第 1 天单次口服 125 mg 阿瑞匹坦，第 2 天和第 3 天口服 80 mg，每日一次后，第 1 天和第 3 天的 AUC0-24hr 分别约为 19.5 μg•hr/mL 和 20.1 μg•hr/mL。第 1 天和第 3 天的 Cmax 分别为 1.5 μg/mL 和 1.4 mcg/mL，并在大约 4 小时（Tmax）内达到。

健康中国青年受试者接受阿瑞匹坦 3 天治疗方案（包括第 1 天 125 mg 单次口服以及第 2-3 天 80 mg 单次口服），第一天和第三天的几何平均 AUC0-24hr 分别为 19.4 μg•hr/mL 和 27.8 μg•hr/mL。第一天和第三天的几何平均 Cmax 分别为 1.4 μg/mL 和 1.8 μg/mL。第一天和第三天的 Tmax 中位值相同，均为 4 小时。

分布

阿瑞匹坦与血浆蛋白的结合率大于 95％。在人体中，稳态表观分布容积（Vdss）的几何平均值约为 66 L。

阿瑞匹坦可穿透大鼠胎盘，并可穿透大鼠和雪貂的血脑屏障。在人体中进行的 PET 研究提示，阿瑞匹坦可穿透血脑屏障（参见“药理毒理”，药理作用）。

代谢

阿瑞匹坦可进行广泛的代谢。在健康年轻成人中，单次口服 300 mg[14C]-阿瑞匹坦后 72 小时内，阿瑞匹坦大约占血浆放射性标记物的 24％，表明血浆中存在大量代谢产物。在人类血浆中发现了 7 种阿瑞匹坦代谢产物，它们仅有微弱的活性。阿瑞匹坦的代谢作用主要通过吗啉环和侧链上的氧化作用发生。使用人类肝脏微粒体的体外研究提示，阿瑞匹坦主要通过 CYP3A4 代谢，少数通过 CYP1A2 和 CYP2C19 代谢，而 CYP2D6、CYP2C9 或 CYP2E1 对其无代谢作用。

*清除 *

阿瑞匹坦主要通过代谢进行清除；阿瑞匹坦无法通过肾脏排泄。在健康受试者中单次口服 300 mg[14C]-阿瑞匹坦后，尿液和粪便中分别回收 5％和 86％的放射性标记物。

阿瑞匹坦的表观血浆清除率约为 60 至 84 mL/min。表观终末半衰期约为 9 至 13 小时。

患者中的特征

性别

单次口服阿瑞匹坦后，阿瑞匹坦在女性中的 AUC0-24hr 和 Cmax 比男性分别高 9% 和 17％。阿瑞匹坦在女性中的半衰期比男性短大约 25％，而在男性和女性中的 Tmax 相似。这些差异无临床意义。无需根据性别对本品进行剂量调整。

*老年人 *

老年人（ ≥ 65 岁）在第 1 天单次口服 125 mg 阿瑞匹坦，第 2 至 5 天口服 80 mg 阿瑞匹坦每日一次后，阿瑞匹坦在第 1 天和第 5 天的 AUC0-24hr 分别比年轻成人升高 21％和 36％；第 1 天和第 5 天的 Cmax 分别比年轻成人高 10％和 24％。这些差异无临床意义。在老年患者中，无需对本品进行剂量调整。

儿童

尚未在年龄小于 18 岁的患者中对本品的药代动力学进行评估。

人种

单次口服本品后，西班牙人的 AUC0-24hr 大约比高加索人和黑人高 27％和 31％。西班牙人的 Cmax 比高加索人和黑人高 19％和 29％。单次口服本品后，亚洲人的 AUC0-24hr 和 Cmax 分别比高加索人高 74% 和 47%。中国人的药物暴露水平 AUC0-24hr 和 Cmax 高于非中国受试者，这些差异无重要临床意义，进一步的药代比价研究正在进行中。目前不推荐根据人种对本品进行剂量调整。

身体质量指数（BMI）

身体质量指数对阿瑞匹坦的药代动力学没有临床显著性影响。

肝功能不全

本品在轻度至中度肝功能不全患者中具有良好的耐受性。在轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分为 5 至 6）中，第 1 天单次口服 125 mg 阿瑞匹坦，第 2 天和第 3 天口服 80 mg 每日一次后，阿瑞匹坦在第 1 天和第 3 天的 AUC0-24hr 分别比接受相同疗法的健康受试者低 11％和 36％。在中度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分为 7 至 9）中，阿瑞匹坦在第 1 天和第 3 天的 AUC0-24hr 分别比接受相同疗法的健康受试者高 10％和 18％。AUC0-24hr 的这些差异无临床意义；因此，在轻度至中度肝功能不全患者中，无需对本品进行剂量调整。

尚未获得重度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分大于 9）中的临床或药代动力学数据。

肾功能不全

在重度肾功能不全患者（CrCl 小于 30 mL/min）和需要接受血液透析的终末期肾病（ESRD）患者中，单次口服了 240 mg 阿瑞匹坦。

在重度肾功能不全患者中，体内所有阿瑞匹坦（结合了蛋白的和未结合蛋白的）的 AUC0-∞和 Cmax 与健康受试者相比分别下降 21％和 32％。在接受血液透析的终末期肾病患者中，体内所有阿瑞匹坦的 AUC0-∞和 Cmax 分别下降 42％和 32％。由于在肾病患者中，阿瑞匹坦的蛋白结合率仅有中度下降，因此在肾功能不全患者中，具有药理学活性的非蛋白结合药物的 AUC 与健康受试者相比未受到显著影响。在给药后 4 或 48 小时进行的血液透析对阿瑞匹坦的药代动力学不存在显著的影响；只有不到 0.2％的剂量在透析液中回收。

在重度肾功能不全患者或接受血液透析的终末期肾病患者中，无需对本品进行剂量调整。

大鼠连续 6 个月经口给予阿瑞匹坦的重复给药毒性试验中，给药剂量达最大可行剂量 1000 mg/kg、每日两次（雌鼠和雄鼠的全身暴露水平分别近似或低于成人剂量的全身暴露水平），可导致肝脏重量增加伴随肝细胞肥大、甲状腺重量增加伴随甲状腺滤泡细胞肥大和/或增生以及垂体细胞空泡形成。该结果是大鼠中肝脏 CYP 酶诱导产生的种属特异性结果，这些病理变化在给予其它与阿瑞匹坦结构和药理作用不同的肝脏 CYP 酶诱导物的大鼠中同样可以观察到。

犬连续 9 个月经口给予阿瑞匹坦的重复给药毒性试验中，在 ≥ 5 mg/kg 每日两次的剂量下（全身暴露水平大于或等于成人剂量全身暴露水平的 13 倍），毒性表现为血清碱性磷酸酶活性略微升高和白蛋白/球蛋白比值下降；在 ≥ 25 mg/kg 每日两次的剂量下（全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的 31 倍），可观察到体重增加幅度显著减少、睾丸退变和前列腺萎缩；在 500 mg/kg 每日两次的剂量下（全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的 70 倍），可观察到肝脏重量略微增加，但无组织学相关性。犬连续 1 年每日给予阿瑞匹坦 32 mg/kg（全身暴露水平为成人剂量全身暴露水平的 6 倍），未观察到毒性。

遗传毒性：

阿瑞匹坦 Ames 试验、人类淋巴母细胞（TK6）基因突变试验、大鼠肝细胞 DNA 断裂试验、中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

阿瑞匹坦最大可行剂量 1000 mg/kg、每日给药两次，对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响，雄性大鼠该剂量下的暴露量低于人推荐剂量下的暴露量，雌性大鼠的暴露量相当于人的 1.6 倍。

妊娠大鼠和兔经口给予阿瑞匹坦，剂量分别高达 1000 mg/kg、每日两次和每日 25 mg/kg（暴露量分别相当于人推荐剂量时暴露量的 1.6 倍和 1.4 倍），未见对胎仔的损伤；在这些剂量下，阿瑞匹坦可转运到大鼠和兔胎盘中。在大鼠和兔中，胎仔血浆中的阿瑞匹坦浓度约为母体血浆阿瑞匹坦浓度的 27％和 56％。

哺乳期大鼠给予阿瑞匹坦 1000 mg/kg、每日两次，乳汁中可观察到较高浓度的阿瑞匹坦。在这个剂量下，乳汁药物平均浓度为血浆药物平均浓度的 90％。

致癌性：

在 SD 大鼠和 CD-1 小鼠中进行了为期 2 年的致癌性试验。大鼠给药剂量为 0.05-1000 mg/kg、每日 2 次，最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量 125 mg/天时暴露量的 0.7-1.6 倍。雄性大鼠在 5-1000 mg/kg、每日 2 次剂量下甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠在 5-1000 mg/kg、每日 2 次剂量下肝细胞腺瘤、125-1000 mg/kg、每日 2 次剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。

小鼠给药剂量为 2.5-2000 mg/kg/天，最高剂量下的暴露量约为人推荐剂量时暴露量的 2.8-3.6 倍。雄性小鼠在剂量为 125-500 mg/kg 可见皮肤纤维肉瘤。