磷酸西格列汀片（品定）

按 C₁₆H₁₅F₆N₅O 计（1）50 mg（2）100 mg

据国外文献报道

临床试验的经验

由于临床试验在一系列不同情况下进行，因此某类药物在临床试验中的不良反应发生率无法与另一类药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且不能反映临床实践中的不良反应发生率。

在本品单药治疗以及本品与二甲双胍或吡格列酮联合治疗的对照临床研究中，不良反应、低血糖和因临床不良反应导致停药的总体发生率在治疗组和安慰剂治疗组之间相似。本品与格列美脲联合治疗，加用或不加用二甲双胍时，本品治疗组临床不良反应的总体发生率高于安慰剂组，部分原因是本品治疗组的低血糖发生率较高（参见表 1）；在本品治疗组中，因临床不良反应导致停药的发生率与安慰剂治疗组相似。

在 2 项分别为期 18 周和 24 周的安慰剂对照的单药治疗研究中，患者接受了本品 100 mg，每日一次、本品 200 mg，每日一次和安慰剂治疗。此外，研究者还进行了 3 项为期 24 周的安慰剂对照、联合治疗研究，分别为联合二甲双胍、吡格列酮和格列美脲，加用或不加用二甲双胍的治疗研究。除了稳定剂量的二甲双胍、吡格列酮、格列美脲或格列美脲加二甲双胍外，糖尿病控制不良的患者还接受了本品 100 mg，每日一次或安慰剂治疗。不考虑研究者对因果关系的评估结果，在本品 100 mg，每日一次单药治疗组、本品加吡格列酮联合治疗组或本品加格列美脲，加用或不加用二甲双胍联合治疗组中，发生率 ≥ 5% 并且高于安慰剂治疗组的不良反应参见表 1。

在本品与二甲双胍联合治疗的临床研究中，不考虑研究者对因果关系的评估结果，没有发生率 ≥ 5% 并且高于安慰剂治疗组患者的不良反应。

在一项为期 52 周的研究中，对使用二甲双胍单药治疗后血糖控制不良的患者增加 100 g 西格列汀每日一次或格列吡嗪后的疗效和安全性进行比较。西格列汀组（4.9%）的低血糖发生率显著低于格列吡嗪组（32.0%）。

在另一项为期 24 周的研究中，本品作为添加疗法同时进行胰岛素强化治疗（加用或不加用二甲双胍），本品和胰岛素（加用或不加用二甲双胍）治疗组患者中，低血糖发生率为 25.2%，而安慰剂和胰岛素（加用或不加用二甲双胍）治疗组患者的低血糖发生率为 36.8%。造成该差异的主要原因是安慰剂组发生 3 次或更多次低血糖发作的患者百分比较高（9.4 比 19.1%）。重度低血糖发生率没有差异。

在包括 2 项单药治疗研究，二甲双胍联合治疗研究和吡格列酮联合治疗研究的汇总分析中，接受本品 100 g 和安慰剂治疗的患者中低血糖不良反应的总体发生率相以（分别为 1.2% 和 0.9%）。低血糖不良反应来自所有低血糖症报告；不需要同时测定患者的血糖水平。在接受本品治疗的患者中，特定的胃肠道不良反应的发生率如下所示：腹痛（本品 100 mg 治疗组，2.3%；安慰剂治疗组，2.1%）、恶心（本品 100 mg 治疗组，1.4%；安慰剂治疗组，0.6%）和腹泻（本品 100 mg 治疗组，3.0%；安慰剂治疗组，2.3%）。

在另一项关于西格列汀和二甲双胍初始联合治疗的为期 24 周、安慰剂对照的析因研究中，发生率 ≥ 5% 的不良反应（不考虑研究者对因果关系的评估）如表 2 所示。在接受安慰剂、西格列汀单药治疗、二甲双胍单药治疗和西格列汀加二甲双胍联合治疗的患者中，低血糖的发生率分别为 0.6%、0.6%、0.8% 和 1.6%。

胰腺炎：在 19 项包含 10246 名随机接受西格列汀每日 100 mg（N = 5429）或相应的（活性或安慰剂）对照（N = 4817）治疗的患者数据的双盲临床试验的汇总分析中，每个治疗组中非裁定的急性胰腺炎事件的发生率均为 0.1/100 患者-年（西格列汀治疗组共计 4708 患者-年中，4 名患者出现一次不良事件；对照组共计 3942 患者-年中，4 名患者出现一次不良事件）。同时见下文 TECOS 心血管安全性研究。（参见注意事项，胰腺炎）。

在接受本品治疗的患者中，生命体征或心电图（包括 QTc 间期）参数没有发生有临床意义的变化。

TECOS 心血管安全性研究

西格列汀心血管临床结果评估试验（TECOS）中，意向性治疗人群中的 7332 例患者接受西格列汀 100 mg 每日一次（若基线估计肾小球滤过率（eGFR） ≥ 30 且 < 50 mL/min/1.73m²，则为 50 mg 每日一次），意向性治疗人群中 7339 例患者接受安慰剂治疗。在常规治疗的基础上加用这两种研究治疗，旨在控制糖化血红蛋白（HbA_1c）和心血管（CV）风险因素。研究人群共有 2004 例 ≥ 75 岁的患者（970 例接受西格列汀治疗，1034 例接受安慰剂治疗）。西格列汀治疗患者中严重不良事件的整体发生率与安慰剂治疗患者相似。预先设定的糖尿病相关并发症的评估显示，治疗组间的发生率类似，包括感染（西格列汀和安慰剂治疗患者中的发生率分别为 18.4% 和 17.7%）和肾功能衰竭（西格列汀和安慰剂治疗患者中的发生率分别为 1.4% 和 1.5%）。 ≥ 75 岁患者中的不良事件特征与整体人群大致类似。

意向性治疗人群中，在基线时使用胰岛素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀和安慰剂治疗患者中重度低血糖的发生率分别为 2.7% 和 2.5%；在基线时不使用胰岛素和/或磺酰脲的患者中，西格列汀和安慰剂治疗患者中重度低血糖的发生率分别为 1.0% 和 0.7%。西格列汀和安慰剂治疗患者中，经裁定确认的胰腺炎事件的发生率分别为 0.3% 和 0.2%。西格列汀和安慰剂治疗患者中，经裁定确认的恶性肿瘤事件的发生率分别为 3.7% 和 4.0%。

实验室检查

在不同临床研究中，接受本品 100 mg 与安慰剂治疗的患者的实验室不良反应发生率相以。患者的白细胞计数（WBC）略有升高，原因是中性粒细胞计数升高。白细胞计数升高（在 4 项安慰剂对照临床研究的汇总结果中，与安慰剂治疗组相比，升高约 200/uL，患者的平均基线白细胞计数约为 6600/uL）无临床意义。在一项 91 名慢性肾损害患者参加的为期 12 周的研究中，37 名中度肾损害患者被随机分入西格列汀 50 mg，每日一次治疗组，而 14 名中度肾损害患者被随机分入安慰剂治疗组。血清肌酐水平升高的均数（标准误）分别为西格列汀组[0.12 mg/dL（0.04）]和安慰剂组[0.07 mg/dL（0.07）]。与安慰剂治疗组相比，西格列汀治疗组的血清肌酐水平升高的临床意义未知。

上市后经验

在本品上市后的单药治疗和与其它抗高血糖药物的联合治疗过程中发现了一些其它的不良反应。由于这些不良反应来自人数不定的人群自发性报告，因此通常无法可靠估计这些不良反应的发生率或确定不良反应与药物暴露之间的因果关系。

超敏反应，包括过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、皮肤血管炎以及剥脱性皮肤损害，包括 Stevens-Johnson 综合征[参见禁忌和注意事项]；急性胰腺炎，包括致命和非致命的出血性或坏死性胰腺炎（参见注意事项，胰腺炎）、肝酶升高、肾脏功能减退、包括急性肾功能衰竭（有时需要透析）、大疱性类天疱疮（参见注意事项，大疱性类天疱疮）、上呼吸道感染、鼻咽炎、便秘、呕吐、头痛、重度和失能性关节痛、肌肉痛、四肢痛、背痛、瘙痒、口腔溃疡、口腔炎。

对本品中任何成份过敏者禁用（参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验）。

西格列汀二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂，肠促胰岛激素包括胰高糖素样多肽-1（GLP-1）和简萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP），由肠道全天释放，并且在进餐后水平升高。肠促胰岛激素是参与南萄糖内环境稳态生理学调控的内源性系统的一部分。当血糖浓度正常或升高时，GLP-1 和 GIP 可通过涉及环磷腺苷的细胞内信号途径增加胰腺β细胞合成并释放胰岛素。此外，GLP-1 还可以抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素。胰高糖素浓度的降低和胰岛素水平的升高可降低肝萄萄糖生成，从而降低血糖水平。GLP-1 和 GIP 的作用具有萄萄糖依赖性，当血糖浓度较低时，GLP-1 不会促进胰岛素释放，也不会抑制胰高糖素分泌。当萄萄糖水平高于正常浓度时，GLP-1 和 GlP 促进胰岛素释放的作用增强。此外，GLP-1 不会损伤机体对低血糖的正常胰高糖素释放反应。GLP-1 和 GIP 的活性受到 DPP-4 酶的限制，后者可以快速水解肠促胰岛激素，产生非活性产物。西格列汀能够防止 DPP-4 水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的 GLP-1 和 GlP 的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛激素水平，西格列汀能够以萄萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平。

据国外文献报道：

对西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和 2 型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药 100 mg 剂量后，西格列汀吸收迅速，服药 1 至 4 小时后血浆药物浓度达峰值（T_max中值）。西格列汀的血药 AUC 与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服 100 mg 后，西格列汀的平均血药 AUC 为 8.52μM·hr，C_max为 950nM，表观终末半衰期（t_1/2）为 12.4 小时。服用西格列汀 100 mg 达到稳态时的血浆 AUC 与初次给药相比增加约 14%。个体自身和个体间西格列汀 AUC 的变异系数较小（5.8% 和 15.1%）。西格列汀在健康受试者和 2 型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。

吸收

西格列汀的绝对生物利用度大约为 87%。因为本品和高脂肪餐同时服用对药代动力学没有影响，本品可以与或不与食物同服。

分布

健康受试者单剂静脉注射西格列汀 100 mg，平均稳态分布容积大约为 198 公升。西格列汀可逆性结合血浆蛋白的结合率较低（38%）。

代谢

西格列们汀主要以原型从尿中排泄，代谢仅是次要的途径。大约 79% 西格列汀是以原型从尿中排泄

口服[¹⁴C]标记的西格列汀后，从西格列汀的代谢产物中检测到大约 16% 的放射活性。检测到 6 种微量的代谢产物，且对于西格列汀抑制血浆 DPP-4 的活性没有作用。体外试验证实了参与西格列汀少量代谢过程的主要酶是 CYP3A4，及 CYP2C8。

排泄

健康受试者口服[¹⁴C]标记的西格列汀一周内，由粪便（13%）或由尿（87%）中检测出的放射性活性约 100%。西格列汀口服给药 100 mg 表观终末半哀期 t_1/2大约为 12.4 小时，肾清除率大约为 350 mL/min。

西格列汀的排泄主要通过肾脏清除和肾小管的主动分泌。西格列汀是人类有机阴离子转运子-3（hOAT-3）的作用底物，hOAT-3 可能参与肾脏对西格列汀清除。hOAT-3 与西格列汀转运的临床相关性未明。西格列汀也是一种 p-糖蛋白的作用底物，P-糖蛋白可能也参与介导了肾脏对西格列汀的清除。然而，P-糖蛋白的抑制剂环孢霉素，并不会减少西格列汀的肾脏清除。

特殊患者

肾损害：一项单剂量、开放性的研究评估了本品 50 mg 在不同程度慢性肾损害患者中的药代动力学，并与正常健康对照受试者比较。本研究包括轻度、中度及重度肾损害患者，也包括终末期肾病（ESRD）进行血液透析治疗的患者。此外，通过群体药代动力学方法分析评估了，在伴随轻度、中度及重度肾损害（包括 ESRD）的 2 型糖尿病患者中，肾损害对西格列汀药代动力学的影响。

与对照的正常健康受试者相比，在轻度肾损害的患者中（eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m²且 90 mL/min/1.73m²），西格列门血浆 AUC 增加约 1.2 倍，在中度肾损害（eGFR ≥ 45 mL/min/1.73m²且 ＜ 60 mL/min/1.73m²）患者中，西格列汀血浆 AUC 增加约 1.6 倍。由于这种程度的增加不具有临床相关性，因此不需要对这些患者进行剂量调整。

与对照的正常健康受试者相比，在中度肾损害（eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m²且 < 45 mL/min/1.73m²）的患者中，西格列汀血浆 AUC 增加约 2 倍；重度肾损害（eGFR<30 mL/min/1.73m²），包括终末期肾病正在进行血液透析的患者，观察到西格列汀血浆 AUC 增加约 4 倍。西格列汀可以少量被血液透析清除（用药后 4 小时开始透析，透析时间为 3 至 4 小时，大约 13.5% 被透析清除）。为了达到与正常肾功能患者相以的血浆浓度，建议 eGFR<45 mL/min/1.73m²的患者降低药物剂量（见用法用量，“肾损害的患者”部分）。

肝损害：与作为对照的健康受试者相比，中度肝损害的患者（Child-Pugh 积分 7 至 9）单剂服用本品 100 mg 后，西格列汀平均 AUC 和 C_max分别增加约 21% 和 13%。这些差异没有临床意义。对于轻度或中度肝损害的患者，不需要对本品进行剂量调整。

目前尚没有严重肝损害患者（Child-Pugh 积分>9）的临床用药经验。然而，由于西格列汀主要通过肾清除，预计严重肝损害不会对西格列汀的药代动力学产生影响。

老年患者：无需根据年龄调整剂量。依据对 I 期和 II 期的人群药代动力学数据分析的结果，年龄未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。与年轻受试者相比，老年受试者（65 岁至 80 岁）的西格列汀血浆浓度大约高 19%。

儿童：本品未在儿童患者中进行临床研究。

性别：无需根据性别调整剂量。依据对 I 期药代动力学数据和 I 期 II 期人群药代动力学数据分析的结果，性别未对西格列汀药代动力学产生有临床意义的影响。

种族：无需根据种族调整剂量。依据对包括白种人、西班牙裔人、黑人、亚洲人和其他种族人群受试的 I 期药代动力学数据和 I 期 II 期人群药代动力学数据的分析结果，种族未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

体重指数（BMI）：无需根据体重指数调整剂量。依据对 I 期药代动力学数据和 I 期 II 期人群药代动力学数据的分析结果，体重指数未对西格列汀的药代动力学产生有临床意义的影响。

2 型糖尿病：2 型糖尿病患者西格列汀药代动力学的结果与健康受试者基本相似。

重复给药：犬经口给予西格列汀，每日 2、10 和 50 mg/kg，连续 53 周，试验中未见不良反应剂量为 10 mg/kg，按照成人每日推荐剂量 100 mg 计算，上述剂量水平大约相当于人体暴露量的 6 倍。50 mg/kg 组的犬，出现了一过性给药相关的体征，其中包括张口呼吸、流涎症、呕吐白色泡沫、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第 14-27 周，50 mg/kg 组动物组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化。在毒性试验第 53 周未见发生骨骼肌退化，提示这一变化随着给药持续时间的延长没有重现或进展。每日剂量 50 mg/kg 的动物全身暴露量为人体暴露量的 26 倍。

遗传毒性：西格列汀未显示遗传毒性。

生殖毒性：在雄性和雌性大鼠交配前和交配过程中，西格列汀经口给予剂量达每日 1000 mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100 mg 计算，大约相当于人体暴露量的 100 倍）未见药物对生育力存在不良作用。大鼠经口给药剂量达 1000 mg/kg/日时，观察到与给药相关的胚胎肋骨畸形（缺失、发育不全和波状肋骨）发生率轻度升高。大鼠在给予西格列汀 250 mg/kg/日（按照成人每日准荐剂量 100 mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 32 倍）、兔在给予 125 mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100 mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 22 倍）时未见致畸作用。西格列汀可通过哺乳大鼠的乳汁分泌。

致癌性：小鼠 2 年经口给予西格列汀 500 mg/kg/日，未见肿瘤发生率增加。大鼠 2 年经口给予西格列汀，剂量为 50、150 和 500 mg/kg/日，在 500 mg/kg/日组雄性大鼠中，可见肝腺瘤和肝癌发生率增加；在 500 mg/kg/日组雌性大鼠中，可见肝癌发生率增加。500 mg/kg/日按照成人每日推荐剂量 100 mg 计算，大约相当于是人体暴露量的 58 倍，此剂量下可见大鼠肝毒性。西格列汀未观察到诱发肝肿瘤作用的剂量为每日 150 mg/kg/日（按照成人每日推荐剂量 100 mg 计算，大约相当于人体暴露量的 19 倍）。由于已经发现药物的肝毒性与诱发大鼠肝肿瘤相关，因此大鼠肝肿瘤发生率的增高可能是继发于高剂量药物的慢性肝脏毒性作用，这一发现对人类临床使用的意义不明。