盐酸帕洛诺司琼注射液（PierreFabreMedicamentProduction）

由于临床试验的实施条件差异很大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率无法与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行直接比较，且不能反映临床实践中观察到的发生率。

成人

在预防中度或高度致吐化疗引起的恶心与呕吐的临床试验中，1374 例成年患者接受本品治疗。本品与昂丹司琼或多拉司琼的不良反应在频率和严重程度方面是相似的。表 1 列举了这些试验中 ≥ 2％的患者报告的所有不良反应。

表 1：化疗引起的恶心与呕吐研究中各治疗组 ≥ 2％的不良反应

在其他研究中，2 例受试者单次接受约 0.75 mg 帕洛诺司琼后出现重度便秘，该剂量为推荐剂量的 3 倍。1 例患者在一项术后恶心与呕吐研究中口服 10 μg/kg 帕洛诺司琼，1 例健康受试者在一项药代动力学研究中静脉接受 0.75 mg 帕洛诺司琼。

在临床试验中，接受癌症化疗的成年患者使用本品后，报告以下发生率较低的不良反应，研究者认为这些反应与治疗有关或因果关系不明：

*心血管系统： *

发生率 1％：非持续性的心动过速、心动过缓、低血压；

发生率 ＜ 1％：高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩和 QT 间期延长。

很多病例与本品的关系不明确。

皮肤：

发生率 ＜ 1％：过敏性皮炎、皮疹。

听力和视力:发生率 ＜ 1％:晕动病、耳鸣、眼刺激和弱视。

胃肠系统：

发生率 1％：腹泻；

发生率 ＜ 1％：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃肠）胀气。

全身：

发生率 1％：无力；

发生率 ＜ 1％：疲乏发热、潮热和流感样症状。

肝脏：

发生率 ＜ 1％：一过性、无症状的 AST 和/或 ALT、胆红素升高。主要发生于接受高度致吐化疗的患者中。

代谢：

发生率 1％：高钾血症；

发生率 ＜ 1％：解质紊乱、高血糖、代谢性酸中毒、尿糖、食欲下降和厌食。

骨骼肌肉系统：

发生率 ＜ 1％：关节痛。

神经系统：

发生率 1％：头晕；

发生率 ＜ 1％：嗜睡、失眠、睡眠过度、感觉异常。

精神系统：

发生率 1％：焦虑；

发生率 ＜ 1％：欣快感。

泌尿系统：

发生率 ＜ 1％：尿潴留。

血管系统：

发生率 ＜ 1％：静脉变色、静脉扩张。

儿童

在一项儿童临床试验中，163 例癌症患者从首个致吐化疗周期开始前 30 分钟开始单次静脉输注帕洛诺司琼 20ug/kg（最大剂量 1.5 mg），用于预防化疗引起的恶心与呕吐。患者平均年龄为 8.4 岁（范围:2 个月至 16.9 岁），男性占 46％；白人占 93 报告了以下帕洛诺司琼的不良反应：

神经系统：

发生率 ＜ 1％：头痛、头晕、运动障碍。

全身：

发生率 ＜ 1％：输液部位疼痛。

皮肤：

发生率 ＜ 1％：过敏性皮炎、皮肤疾病。

该试验在接受本品长达 4 个化疗周期的儿童患者中评价了不良反应。

上市后经验

本品批准后使用期间确认了以下不良反应。由于这些不良反应来自数量未知人群的自发报告，因此通常无法准确估算其发生率或确定其与药物暴露的因果关系。

在使用本品 0.25 mg 预防化疗引起的恶心与呕吐的上市后经验中，曾报告了非常罕见（＜1/10，000）的超敏反应病例，包括过敏反应和过敏性休克及注射部位反应（灼热、硬结、不适和疼痛）。

健康受试者与癌症患者静脉接受帕洛诺司琼给药后，随着药物在体内缓慢消除，血药浓度开始下降。健康受试者与癌症患者中，在 0.3-90 g/kg 剂量范围内，平均最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC_0→∞）与剂量大致成比例。6 例癌症患者单次静脉接受 3 g/kg（或 0.21 mg/70 kg）帕洛诺司琼后，估计平均（±SD）最大血药浓度为 5630±5480 ng/L，平均 AUC 为 35.8±20.9 h·μg/L。

11 例癌症患者静脉接受 0.25 mg 帕洛诺司琼，隔日一次，共 3 次，第 1 天至第 5 天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均增加 42±34％。

12 例健康受试者每日一次静脉接受 0.25 mg 帕洛诺司琼，给药 3 天，第 1 天至第 3 天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均（±SD）增加 110±45%。

分布

帕洛诺司琼的分布容积约为 8.3±2.5L/kg，与血浆蛋白的结合率约为 62％。

代谢

帕洛诺司琼经多种途径消除，其中约 50％代谢形成两种主要代谢产物:N-氧化物-帕洛诺司琼和 6-S-羟基帕洛诺司琼。每种代谢物的活性不足帕洛诺司琼所发挥的 5-HT3 受体拮抗活性的 1％。体外代谢研究表明，帕洛诺司琼的主要代谢酶为 CYP2D6，其次为 CYP3A4 和 CYP1A2。然而，CYP2D6 底物在弱代谢者和强代谢者中的临床药代动力学参数并无显著差异。

消除

单次静脉给予 10 g/kg［¹⁴C］-帕洛诺司琼后，约 80％的剂量可在 144 小时内从尿液中回收，其中，帕洛诺司琼约占给药剂量的 40％。在健康受试者中，帕洛诺司琼的总体清除率为 0.160±0.035L/h/kg，肾清除率为 0.067±0.018L/h/kg.平均终末消除半衰期约为 40 小时。

特殊人群中的药代动力学

儿童患者

本品单次静脉给药的药代动力学数据来自一个接受 10 μg/kg 或 20 μg/kg 剂量给药的儿童癌症患者亚组。当剂量从 10 μg/kg 增至 20 μg/kg 时，观察到平均 AUC 呈剂量比例增加。单次静脉输注 20 μg/kg 剂量时，15 分钟输液结束时报告的最大血药浓度（CT）在所有年龄组间的变异很大，在 ＜ 6 岁患者中的最大浓度低于年纪较大的患者。受试者接受 20 μg/kg 剂量的本品后，全年龄组的中位半衰期为 29.5 小时，在各年龄组的范围约 20-30 小时。

12-17 岁患者的总体清除率（L/h/kg）类似于健康成人。如以 L/kg 计，分布容积没有明显差异。

表 6:儿童癌症患者静脉输注帕洛诺司琼 20 μg/kg15 分钟后的药代动力学参数

^a除 t1/2 为中位值外，其余皆为几何平均值（CV）。

^bC_T为历时 15 分钟的输液结束时血浆中的帕洛诺司琼浓度。

^c从 10 与 20 μg/kg 计算得出的清除率和 Vss，并根据体重进行了调整

老年患者

群体药代动力学分析显示，在 ≥ 65 岁癌症患者和较年轻患者（18-64 岁）之间，帕洛诺司琼的药代动力学没有差异。老年患者无需调整剂量。

肾损伤患者

轻度至中度肾损伤对本品的药代动力学没有显著影响。重度肾损伤受试者的系统暴露量比健康受试者增加约 28％任何程度的肾损伤患者均无需调整剂量。

肝损伤患者

与健康受试者相比，肝损伤不会显著影响本品的总体清除率。任何程度的肝损伤患者均无需调整剂量。

成人中化疗引起的恶心、呕吐

在三项期试验和一项 I 期试验中，研究了单次注射帕洛诺司琼在预防中度和高度致吐化疗引起的急性和延迟性恶心与呕吐的有效性。在这些双盲研究中，评估化疗后至少 120 小时的完全缓解率（无呕吐事件且未使用补救药物）和其他有效性参数。还评估了重复化疗疗程期间帕洛诺司琼的安全性与有效性。

中度致吐化疗

在两项期双盲试验的 1132 例患者中比较了单次静脉注射本品与单次静脉注射昂丹司琼（研究 1）或多拉司琼（研究 2），患者在接受中度致吐化疗前 30 分钟给药。其所用化疗药物包括卡铂、顺铂 ≤ 50 mg/m²、环磷酰胺 ＜ 1500 mg/m²、多柔比星 ＞ 25 mg/m²、表柔比星、伊立替康、甲氨蝶呤 ＞ 250 mg/m²。研究 1 中没有联合给予皮质类固醇进行预防给药，研究 2 中仅 4-6％的患者接受该预防给药。这些研究中大部分患者为女性（77％）和白人（65％），并且首次接受化疗（54％）。平均年龄 55 岁。

高度致吐化疗

在一项双盲剂量探索期研究中，评价了 161 例接受高度致吐化疗（顺铂 ≥ 70 mg/m2 或环磷酰胺 ＞ 1100 mg/m²）的初治成年癌症患者单次静脉注射 0.3-90 μg/kg 帕洛诺司琼（相当于固定剂量 ＜ 0.1 mg 至 6 mg）的有效性。未联合给予皮质类固醇进行预防给药。试验的数据分析显示，在预防高度致吐化疗引起的急性恶心与呕吐时，最低有效剂量为 0.25mgo

在一项期双盲试验的 667 例患者中比较了本品单次静脉给药与昂丹司琼单次静脉给药（研究 3），患者在接受高度致吐化疗前 30 分钟给药。其所用化疗药物包括顺铂 60 mg/m2 环磷酰胺 ＞ 1500 g/mm²和达卡巴嗪。67％的患者在化疗前接受皮质类固醇进行联合预防给药。这 667 例患者中，女性占 51％，白人占 60％，化疗初治者占 59％平均年龄 52 岁。

有效性结果

三期试验中，评价了本品于化疗后的急性期（0-24 小时）［表 2］、延迟期（24-120 小时）［表 3］及总体期（0-120 小时）［表 4］的止吐活性。

表 2：急性恶心与呕吐（0-24 小时）的预防：完全缓解率

^a意向性治疗队列

^b双侧 Fisher 侧精确检验。显著性水平：α＝0.025

^c这些研究旨在展示非劣效性。下限大于-15％表明本品相比对照药具有非劣效性。

^d不显著

研究表明，本品能够有效预防中度和高度致吐癌症化疗的首个与重复疗程引起的急性恶心与呕吐。在研究 3 中，当联合给予皮质类固醇进行预防时，本品的有效性更高。未能充分表明本品在急性期相比其他 5-HT₃受体拮抗剂更具临床优效性。

表 3:延迟性恶心与呕吐（24-120 小时）的预防：完全缓解率

^a意向性治疗队列

^b双侧 Fisher 精确检验。显著性水平：α＝0.025。

^c这些研究旨在展示非劣效性。下限大于-15％表明本品相比对照药具有非劣效性。

研究表明，本品能够有效预防中度致吐化疗的首个与重复疗程引起的延迟性恶心与呕吐。

表 4:总体恶心与呕吐（0-120 小时）的预防:完全缓解率

^a意向性治疗队列

^b双侧 Fisher 侧精确检验。显著性水平:a＝0.025。

^c这些研究旨在展示非劣效性。下限大于-15％表明本品相比对照药具有非劣效性。

研究表明，在中度致吐癌症化疗的首个与重复疗程后的 120 小时期间（5 天），本品能够有效预防恶心与呕吐。

儿童患者中化疗引起的恶心、呕吐

在儿童癌症患者中开展了一项双盲、阳性对照临床试验。总人群（N＝327）的平均年龄为 8.3 岁（范围:2 个月至 16.9 岁），男性占 53％，白人占 96 患者被随机分配，在致吐化疗开始前 30 分钟静脉输注帕洛诺司琼 20pg/kg（最大剂量 1.5 mg）（接受帕洛诺司琼 4 小时和 8 小时后输注安慰剂），或在致吐化疗开始前 30 分钟静脉接受昂丹司琼 0.15 mg/kg（接受首剂昂丹司琼 4 小时和 8 小时后输注昂丹司琼 0.15 mg/kg，最大总剂量为 32 mg）。中度致吐化疗给药包括环磷酰胺（＜1500 mg/m2）、更生霉素和柔红霉素。高度致吐化疗给药包括顺铂。中度致吐化疗或高度致吐化疗给药可包括多柔比星、卡铂和异环磷酰胺，取决于给药剂量。55％的患者在化疗时辅助使用皮质类固醇，包括地塞米松。

首个化疗周期急性期的完全缓解定义为自化疗开始后的前 24 小时内无呕吐、无干呕且未使用补救药物。有效性基于证明静脉给予帕洛诺司琼相比静脉给予昂丹司琼的非劣效性。如果静脉给予帕洛诺司琼的完全缓解率减去静脉给予昂丹司琼的完全缓解率的差值的 97.5％置信区间的下限大于-15％，则视为符合非劣效性标准。非劣效性界值为 15％。 有效性结果

如表 5 所示，静脉给予帕洛诺司琼 20 μg/kg（最大 1.5 mg）相比活性药物对照组在 0-24 小时时段内具有非劣效性。

表 5:急性恶心与呕吐（0-24 小时）的预防:完全缓解率

*为了调整治疗组的多重性，比较了 97.5％置信区间的下限与非劣效性界值的负值（-15％）。

如果患者使用本品时的剂量低于推荐剂量 20 μg/kg，则不满足非劣效性标准。

遗传毒性：

帕洛诺司琼 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、体外肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验和小鼠微核试验结果均为阴性。帕洛诺司琼中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。

生殖毒性：

大鼠经口给药剂量为 60 mg/kg/d（按体表面积计算，约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍）时，对雌雄大鼠的生育力和生殖行为均未见影响。妊娠大鼠、妊娠兔器官形成期经口给药剂量为 60 mg/kg/d（按体表面积计算，分别约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍、3789 倍）时，对大鼠、兔的胚胎胎仔发育均未见影响。

致癌性：

CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，经口给予帕洛诺司琼 10、30 和 60 mg/kg/d，结果未见肿瘤发生率增加，最高剂量的系统暴露量（血浆 AUC）约为人推荐静脉给药剂量（0.25 mg）时暴露量（AUC）的 150-289 倍。

SD 大鼠 104 周致癌性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予帕洛诺司琼 15、30、60 mg/kg/d 和 15、45、90 mg/kg/d，最高给药剂量的系统暴露量（血浆 AUC）约为人推荐给药剂量下暴露量的 137-308 倍。结果可见雄性大鼠良性肾上腺嗜铬细胞瘤、良性与恶性混合嗜铬细胞瘤发生率升高，胰腺胰岛细胞腺瘤及混合型腺瘤与肿瘤、垂体瘤发生率升高；雌性大鼠可见肝细胞腺瘤和肿瘤，甲状腺 C-细胞腺瘤、混合型腺瘤与肿瘤发生率升高。