他克莫司胶囊（异力抗）

1 mg（以他克莫司计）。

对儿童患者，通常需用成人推荐剂量的 1.5-2 倍才能达到与成人相同的血药浓度（肝功能、肾功能受损者情况除外）。儿童患者的起始口服疗法的经验较少。对于肝肾移植的儿童服用剂量为按体重计算一日 0.3 mg/kg，如不能口服给药，则应给予连续 24 小时的静脉滴注。

肝肾移植的维持治疗阶段，必须持续使用本品来维持移植物功能。推荐需根据患者个体差异来定。在维持洽疗期间有本品用量逐渐减少的趋势。剂量调整主要根据对排斥反应的临床治疗效果和患者的耐受性判断。

由于患者疾病非常严重，且经常是多药合用，与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。

有证据表明下述的多种不良反应均为可逆性，减量可使其减轻或消失。与静脉给药相比，口服给药的不良反应发生率较低。

多数患者似乎在术后最初几周出现较多的不良反应，可能与高剂量静脉用药有关。

下述不良反应按系统分类，在同一系统内按出现频率排序。

感染

就像用其它免疫抑制剂一样，患者用本品后增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感性。已有的感染性疾病可能还会加重。既有全身感染，也有局部感染，如脓肿、肺炎。如果本品与其它免疫抑制剂一起使用，会增加过度免疫抑制的风险。

对患者用本品和环孢素作为基础免疫抑制治疗进行比较，发现接受本品治疗的患者 CMV 感染发病率降低。

肾脏

频发：肾功能异常（血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少）。

罕见：肾衰

个例报道有：溶血性尿毒症综合症（HUS）、肾小管坏死。

在整个治疗期间都会出现肾脏不良反应，因此对肾移植患者，应注意与排斥反应的症状区分。

血糖代谢

据报道本品治疗的患者出现高血糖和糖尿病。

中枢神经系统

频发：震颤、头痛、感觉异常和失眠，大多数为中等程度，不影响日常活动。

其它症状包括：不安、焦虑和情绪不稳、混乱、抑郁和陶醉感，多梦及思维异常、嗜睡、眩晕和反应降低、偏头痛、惊厥、肌震挛和神经病。上述症状可单独出现或同时出现。

个例报道有：脑梗、昏迷、脑病、幻觉、狂躁反应、脑膜炎、麻痹、神经病和言语障碍。上述症状可单独出现或同时出现。

上述症状与本品治疗的因果关系不清楚。有资料显示移植患者，尤其伴肝功能损害，比接受免疫抑制剂药物前出现重度神经症状的危险性高。并用潜在的神经毒药物和感染都可导致这些症状。

心血管系统

患者常出现高血压。

有报道出现肥厚性心肌病，大多数患者在血药浓度超过 25 ng/ml 时出现。剂量减少或停药后可以恢复。大多数患者为 5 岁以下的儿童。增加这种危险性的因素有：已经存在的心脏疾病、高血压、体液过多、使用激素、肝脏和/或肾脏失功。建议用心动描记图检测心血管功能，如果出现异常，应考虑减少剂量或停用本品。

有报道出现 ECG 改变、心动过速、外周浮肿、血管扩张包括休克。

个例报道有：心脏扩大症、血栓（见多种脏器）、心搏停止、心衰、心肌梗死、水肿（见多种脏器）、多种心律失常、昏厥和血管炎（见多种脏器）。

血液及淋巴系统

血液学变化包括贫血、凝血性疾病和血小板减少、白细胞增生或白细胞减少和全血细胞减少症。

个例报道有：再生障碍性贫血、脾肿大、血栓和血栓性静脉炎和血栓性血小板减少性紫癜症。

也有淋巴细胞增生性疾病（淋巴瘤和淋巴结病）。

电解质及其它代谢性疾病

有高血糖和偶发性糖尿病。

也报道有高血钾或低血钾，血镁、血钙、磷酸、血钠浓度下降；高尿酸血和酸中毒。

个例报道有：碱中毒和酮症。

胃肠道系统/肝

报道有偶发性腹泻、恶心。

其它胃肠道症状有：便秘、脱水、消化不良、胃肠道出血、呕吐、体重和食欲改变，以及肝功能检查异常和黄疸。

个例报道有：结肠炎、胰腺炎、肝肿大、肝损、腹膜炎和胃溃疡。

呼吸系统

呼吸性疾病包括哮喘、呼吸困难和胸膜渗出。

个例报道有：嗜酸性细胞性肺炎、呼吸性碱中毒。

感觉系统

视觉异常包括弱视、白内障、畏光，听觉疾病包括耳鸣和耳聋。

个例报道有：皮质盲、青光眼、复视和眼震。

皮肤

皮肤性疾病包括：脱发、多毛、瘙痒、出汗和皮疹。

个例报道有：表皮坏死溶解、Steven-Johnson 综合症和皮肤恶性肿瘤。

肌肉骨骼

关节痛、肌痛、腿痛性痉挛、肌肉张力过高和痉挛。

其他

虚弱、不适、发热、男性乳房增生以及局部疼痛。

免疫抑制治疗能诱发恶性肿瘤，曾报道有几例患者服用本品后发生恶性肿瘤（如淋巴系统和皮肤）。

个例报道有过敏反应。

下列情况禁用：

对本品任何成份过敏者；

对其他大环内酯类药物过敏者；

妊娠期妇女。

药物治疗学分类：免疫抑制性大环内酯类。

在分子水平，本品的作用似乎是由细胞质内与之结合的蛋白 FKBP12 介导的。FKBP12 使得本品进入细胞内，并形成复合物，该复合物竞争性地与钙调素特异性地结合并抑制钙调素，后者介导 T 细胞内-钙依赖性抑制性信号传递系统，从而阻止一系列淋巴因子基因转录。

药效作用：

体内外试验证明，本品是一强效的免疫抑制剂。本品抑制细胞毒淋巴细胞的形成，移植排斥反应主要是由后者引起。该药抑制 T 细胞活化及 T_II 细胞依赖性的 B 细胞增殖，以及淋巴因子的生成如白细胞介素 2，白细胞介素 3 及β-干扰素，以及白细胞介素-2 受体的表达。

体内研究表明，本品对肝和肾移植均有效。

据文献资料：

吸收：

对小鼠的研究表明，他克莫司主要吸收部位在胃肠道上部。

口服后本品在胃肠道的吸收不完全，且差异较大。口服后有些患者吸收迅速，在 0.5 h 达峰。在某些患者，药物似乎是在一较长时间内连续吸收，或多或少的呈现出平台吸收效应。因为低水溶性和胃动力的改变，而使本品在胃中溶解不好，可能部分解释观察到的现象。

肾移植患者单次口服 0.10，0.15 和 0.20 mg/kg 的本品，血中峰值浓度分别为 19.2，24.2，47.9 ng/mL，达峰时间从 0.7 小时到 6 小时。

他克莫司胶囊的平均生物利用度在肝移植患者中约为 21.8%，肾移植患者约为 20.1%，健康自愿者为 14.4-17.4%。

当进食中等程度的脂肪餐后再给药，本品的口服生物利用度下降。AUC 下降（全血为 27%，血浆为 35%）和 C_max下降（全血为 50%，血浆为 57%），T_max增加（全血和血浆均为 173%）。当与食物一起服用时，本品的吸收率及程度均有所下降。

肝胆对本品的吸收无影响，因此对肝移植患者实行口服给药或早期即从静脉给药转为口服给药是可行的。

分布和消除：

本品广泛分布于体内，和红细胞及血浆蛋白高度结合。

本品静脉输注结束时即达到血浆峰浓度。输注结束后浓度迅速下降，说明该药迅速分布血浆外室。当分布达到平衡后，本品浓度缓慢下降。

移植患者静脉输注本品后的药带动力学可描述为二室模型。肾移植患者单次口服本品后 AUG 和 C_max随口服剂量的增加而增加。肝移植患者平均谷值浓度在移植后 6 个月维持相对稳定。

根据移植患者的血浆学数据，本品表观分布容积平均为 1342L，提示该药在体内分布广泛。肝移植患者，根据全血浓度，平均表观分布容积为 64.4L（标化为体重时为 0.85L/kg 体重），根据血浆浓度，平均表观分布容积为 1094.5L（标化为体重时为 16.1L/kg 体重）。

曲线下面积与稳态血药浓度的变化范围具有强相关性。因此检测血药浓度波动范围能很好地估计全身药物接触情况。

在鼠、狗、猴和人体内该药与血浆蛋白高度结合（＞98.8%）。全血/血浆比大约为 20：1（健康自愿者）。本品与血红细胞紧密结合。该作用和温度相关，低温导致低的血浆浓度。

肝移植患者口服（0.15 mg/kg，bid）后，多数患者在三天内达到稳态血药浓度。

本品半衰期长，差异大，清除率低。

健康自愿者平均总体清除量大约为 2.43L/h（1.88-3.0L/h），肝移植患者总体消除量为 4.1L/h（1.8-7.7L/h）（全血浓度）和 150.1L/h（67.5-265L/h）（血浆浓度）。

本品的血浆半衰期从 3.5 h-40.5 h，有的高达 50 h。

肝移植患者全血半衰期平均为 11.7 h（平均为 6.1-20.9 h），血浆半衰期为 6.7 h（2.7-13.3 h）。

肾清除率小于 1 mL/min，本品主要经胆道消除。

代谢和生物转换：

本品经肝脏代谢，口服或静脉给药后少于 1% 的本品原型出现在尿中。这表明该药在消除之前几乎完全被代谢。

本品和细胞色素 P450 3A 系统亲和力高。该药是 P450 1A 和 3A 的强效抑制剂。动物和人体肝细胞体外试验显示至少能观察到 9 种代谢产物，它们是否具有药理活性还不得而知。

有证据表明本品也经肠道代谢。

本品肝代谢的一级反应可能包括单一去甲基、双去甲基、羟化，以及单去甲基和羟化。

临床前及临床资料表明，该药能透过胎盘。

临床前兔身上的试验表明，本品分泌进乳汁。

病人的药动学特性

血浆/全血浓度和治疗效果之间的关系：

如前所述，通过监控全血中本品水平来调整个体用药剂量，以实现最佳治疗效果。

有几种方法可测量全血中本品浓度，这包括全自动微粒酵素免疫定量分析法（MEIA），详细资料备索。

因年龄、多形态现象、代谢作用及合并其他病理情况（肾脏、肝功能不全）所致之变异性。

有限的经验表明，老年患者的药动学性质不变。儿童患者需要的剂量较高，为成年人剂量的 1.5-2 倍，可能是因为他们有较高的代谢转换率。

肝功能不全的患者：

肝功能不全的患者较肝功能正常的患者有较高的血药浓度（相对较长的半衰期和较低的清除率）。

因本药物广泛被肝脏代谢，肝功能不全患者需仔细监测全血浓度，并需调整使用剂量。

肾衰的患者：

本药几乎完全代谢，脂溶性高且分子量为 822，可预计无法用透析排除。此外给予单一剂量静注后，进入尿里的药物小于 1％，因此从药代动力学观点来看，肾衰患者或肾透析的患者并不需要调整剂量。但如果是本药引起的肾功能异常，则需调整剂量。

毒理研究

1. 急性毒性实验

大鼠口服的 LD₅₀为 134 mg/kg（雄性）和 194 mg/kg（雌性），最小致死量雌雄均为 100 mg/kg。静脉给药的 LD₅₀分别为 57 mg/kg（雄性）和 23.6 mg/kg（雌性），最小致死剂量为 32 mg/kg（雄性）和 18 mg/kg（雌性）。狒狒，单剂量口服 250 mg/kg，仅导致轻微的急性中毒表现。静脉给药 50 mg/kg 后，即可观察到急性休克症状。

2. 长期毒性实验

大鼠和狒狒的慢性毒性实验表明，本品口服剂量分别为 1.5 和 10.0 mg/kg/day，静脉剂量分别为 0.32 和 1.0 mg/kg/day，观察到轻微的、可逆转的肾毒性。而且，观察到胰腺的内分泌部分有损伤。这种改变同样是可逆的。

大鼠和狒狒的最小口服毒性剂量分别为 1.5 和 10.0 mg/kg/day，静脉毒性剂量分别为 0.1 和 0.5 mg/kg/day。在大鼠身上，剂量高于 0.5 mg/kg/day 观察到对眼和外周神经的轻微的毒性，而当剂量高于 3.2 mg/kg/day 将影响到中枢神经系统。

在兔中观察到对静脉给药的本品特别敏感。当剂量高于 2 × 0.05 mg/kg/day 时，即观察到心脏中毒效应。

3. 致突变性

相关体内及体外试验表明，本品没有任何潜在的致突变性。

4. 致癌性

在为期一年的慢性毒性实验（小鼠和狒狒）中，以及长期致癌性试验（大鼠 18 个月，小鼠 24 个月）中，本品未显示出任何直接致癌危险。但从其他免疫抑制剂的经验来看，极少数患者有发生淋巴瘤及皮肤癌的可能。

5. 生殖毒性

在小鼠试验中，受孕、胚胎及幼仔的发育、出生及围产期前后的发育，只有在给予明显的中毒剂量（3.2 mg/kg/day）后才有所损害。唯一例外的是，在给予日剂量 0.1 mg/kg 的本品时，幼仔出生时的体重出现可逆性地下降。进一步在兔子中进行的试验也观察到了对胚胎及幼仔的毒性反应。但也仅限于日剂量 1.0 mg/kg，且母体也出现了明显的毒副反应。据此，本品不应给予孕妇。