利鲁唑口服混悬液（意大泛马克大药厂）

300 mL：1.5 g

由于利鲁唑应用于儿童或青少年中的有关神经变性作用的有效性和安全性尚未确立，因此不推荐儿童使用本品。

安全性特征总结

在利鲁唑治疗 ALS 患者的 III 期临床研究中，最常报道的不良反应为乏力、恶心、肝功能检查异常。

不良反应汇总表

使用以下标准对下文列举的不良反应进行分类：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法从可用数据中评估）。

选择性不良反应的描述

肝胆疾病：

ALT 升高通常发生于利鲁唑治疗的前三个月内：其升高通常是一过性的，且当治疗继续时，其水平在 2 至 6 个月内恢复至低于正常上限 2 倍，这些增高可伴有黄疸。在临床试验中 ALT 升高超过正常范围上限 5 倍的患者（n = 20）中止治疗后 ALT 水平在 2-4 个月内恢复至正常范围上限 2 倍以下（参见【注意事项】）。

研究数据表明：亚洲患者可能更易出现肝功能检查异常-亚洲患者为 3.2%（194/5995），高加索患者为 1.8%（100/5641）。

-对利鲁唑或其任何成份过敏的患者。

-肝脏疾病或基线转氨酶高于正常上限 3 倍者。

-妊娠或哺乳期。

利鲁唑在肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者中发挥治疗作用的机制尚不清楚。

在健康男性志愿者中，通过单一剂量口服 25-300 mg 利鲁唑片和每日两次重复口服 25-100 mg 对利鲁唑片的药代动力学进行评估。其血药浓度水平的升高与剂量呈线性关系，其药代动力学特性是非剂量依赖性的。

重复剂量给药时（50 mg 利鲁唑片，每日两次，10 天疗程），利鲁唑原形在血浆中蓄积至单次给药的 2 倍，并于 5 日内达到稳态期。

吸收

利鲁唑片口服给药后，吸收迅速，并在 60 到 90 min 内达到最大血浆浓度（C_{max =} 173±72（sd）ng/mL）。大约剂量的 90% 被吸收，绝对生物利用度为 60±18%。

在高脂饮食的同时服用利鲁唑，其吸收率及吸收程度下降（C_max降低 44%，AUC 降低 17%）。

在生物等效性研究中，利鲁唑 50 mg 片剂和本品给药后的 AUC 具有生物等效性（几何均值比：106.84%；90% 置信区间：96.98-117.71%）。利鲁唑口服混悬液给药后，吸收更快速（T_max约为 30 min），C_max约比利鲁唑片给药后高 20%（几何均值比：122.32%；90% 置信区间：103.28-144.88%）。

分布

利鲁唑在体内广泛分布，可通过血脑屏障。利鲁唑的分布容积约为 245±69L（3.4L/kg）。利鲁唑的蛋白结合率约为 97%，其主要与血清白蛋白及脂蛋白结合。

代谢或生物转化

利鲁唑主要以原形存在于血浆中，并由细胞色素 P450 广泛代谢继而糖脂化，在体外试验中使用人肝脏制剂开展的研究表明细胞色素 P450 1A2 是参与利鲁唑代谢的主要同工酶。在尿液中鉴定到的代谢产物有 3 种酚类衍生物、1 种脲基衍生物和原形利鲁唑。

已鉴别和非结合的代谢产物在动物中不显示利鲁唑的药效特性，因此在人体中未做研究。

消除半衰期范围在 9 到 15 小时。利鲁唑主要从尿液中排出。

尿中总排泄率为剂量的 90%。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代谢产物的 85% 以上，仅有剂量 2% 的利鲁唑以原形存在于尿中。

特殊人群

肾功能损伤患者：

在中度或重度慢性肾功能不全的患者（肌酐清除率在 10 到 50 mL/min 之间）和健康志愿者中利鲁唑 50 mg 单次口服给药后，药代动力学参数无明显差异。

老年人：

在老年人（>70 岁）中利鲁唑多次口服给药（50 mg 利鲁唑每天两次治疗 4.5 天）的药代动力学参数不受影响。

肝功能损伤患者：

利鲁唑 50 mg 单次口服给药后，轻度和中度慢性肝功能不全患者的 AUC 分别约增加 17 倍和 3 倍。

人种：

在健康的日本和高加索成年男性中进行了一项临床研究，每天两次给药 8 天后，评价利鲁唑及其代谢产物 N-羟基利鲁唑的药代动力学。在日本和高加索受试者中，没有发现利鲁唑及其代谢产物的药代动力学参数有人种间的差异。

性别：

利鲁唑在女性中的平均 AUC 约比男性患者高 45%。对本品和利鲁唑进行了生物等效性研究。结果表明，这两种制剂在女性受试者中呈现生物等效性，而在男性受试者中，观察到 C_max和 AUC 暴露较高，预期无临床重要意义。

吸烟者：

吸烟者中利鲁唑的清除率比非吸烟者高 20%。

本品的有效性是基于比较本品与利鲁唑口服片剂的生物利用度研究

利鲁唑的有效性在两项研究（研究 1 和 2）中得到证实，这些研究评价了肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者每日两次给药 50 mg 利鲁唑口服片剂。两项研究均包括家族性或散发性 ALS 患者，病程小于 5 年，基线用力肺活量大于或等于正常值的 60%。

研究 1 是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，其纳入了 155 例 ALS 患者。患者随机接受利鲁唑 50 mg 每日两次（n = 77）或安慰剂（n = 78），并随访至少 13 个月（最长可达 18 个月）。临床终点指标为至患者接受气管切开术或死亡的时间。

与安慰剂相比，接受利鲁唑治疗的患者达到患者接受气管切开术或死亡的时间更长。与安慰剂相比，接受利鲁唑治疗的患者的存活率早期增加。图 1 显示了到达死亡或接受气管切开术时间的存活曲线。纵轴表示在治疗开始（横轴）后的不同时间尚未进行气管切开术且存活的个体的比例。尽管按照研究方案规定的分析方法进行评价时，这些存活曲线未显示出统计学显著差异（Logrank 检验 p = 0.12），但另一种恰当的分析方法却发现了差异的统计学显著性（Wilcoxon 检验 p = 0.05）。如图 1 所示，该研究显示接受利鲁唑治疗的患者的存活率有早期增加。在研究期间达到需要气管切开术或死亡终点的患者中，每日两次给药利鲁唑 50 mg 与安慰剂组之间的中位生存期差异约为 90 天。

研究 2 是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，其纳入了 959 例 ALS 患者。患者随机接受利鲁唑 50 mg 每日两次给药（n = 236）或安慰剂（n = 242），并随访至少 12 个月（最长可达 18 个月）。临床终点指标为至患者接受气管切开术或死亡的时间。

与安慰剂相比，接受利鲁唑治疗的患者达到患者接受气管切开术或死亡的时间更长。图 2 显示了随机接受每日 100 mg 利鲁唑治疗或安慰剂的患者到达死亡或接受气管切开术时间的存活曲线。尽管按照研究方案规定的分析方法进行评价时，这些存活曲线未显示出统计学显著差异（Logrank 检验 p = 0.076），但另一种恰当的分析方法却发现了差异的统计学显著性（Wilcoxon 检验 p = 0.05）。图 2 中未显示利鲁唑 50 mg/day（推荐日剂量的一半）的结果，因为其与安慰剂无法在统计学上区分，也未显示利鲁唑 200 mg/day（推荐日剂量的两倍）的结果，因为其与 100 mg 每天的结果也无法区分。在研究期间达到需要气管切开术或死亡终点的患者中，每日两次给药利鲁唑 50 mg 与安慰剂组之间的中位生存期差异约为 60 天。

尽管两项研究中利鲁唑均改善了存活率，但对肌力和神经功能的检测指标未呈现有利结果。

遗传毒性

利鲁唑 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤TK试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内细胞遗传学试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

利鲁唑主要活性代谢产物 N-羟基利鲁唑体外小鼠淋巴瘤TK试验和体外小鼠淋巴瘤细胞微核试验结果为阳性：HPRT 基因突变试验、Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠于交配前至交配成功、雌性大鼠于交配前至整个妊娠期和哺乳期经口给予利鲁唑 3、8、15 mg/kg/天，高剂量下可见生育力指数下降、胚胎-胎仔死亡率升高，子代出生后存活率、生长和功能发育降低，该剂量也可见母体毒性。生育力、早期胚胎发育、围产期发育毒性的无影响剂量为 8 mg/kg/天（以 mg/m²计，约相当于人每日推荐剂量 100 mg）。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予利鲁唑 3、9、27 mg/kg/天，高剂量可抑制胎仔生长（体重和身长），胚胎-胎仔发育毒性的无影响剂量为 9mgkg/天（以 mg/m²计，约相当于人每日推荐剂量 100 mg）。妊娠兔于器官发生期经口给予利鲁唑 3、10、60 mg/kg/天，高剂量下胚胎-胎仔死亡率升高，且高、中剂量下可见胎仔体重降低和形态变异增加，胚胎-胎仔发育毒性的无影响剂量为 3 mg/kg/天（以 mg/m²计，低于人每日推荐剂量 100 mg）。大鼠和兔在高剂量下均可见母体毒性。

致癌性

小鼠和大鼠分别连续 2 年经口给予利鲁唑达 20 mg/kg/天、10 mg/kg/天（以 mg/m²计，约相当于人每日推荐剂量 100 mg），未见致癌性。