可兰特（盐酸伊伐布雷定片）

按 C₂₇H₃₆N₂O₅计：（1）5 mg；（2）7.5 mg。

伊伐布雷定治疗 18 岁以下儿童慢性心力衰竭的安全性和有效性尚未确立。

相关数据见【临床试验】和【药代动力学】，但这些数据没有对用药剂量给出任何建议。

总体安全性信息

已有近 45000 例患者参与本品的临床研究。最常见的不良反应为闪光现象（光幻视）和心动过缓，为剂量依赖性，与伊伐布雷定的药理学作用有关。

不良反应列表

临床研究期间报告的不良反应按照如下频率列出：很常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 且 ＜ 1/10）、不常见（ ≥ 1/1000 且 ＜ 1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 且 ＜ 1/1000）、极罕见（＜1/10000）、未知（无法根据现有数据估计）。

部分不良反应描述

闪光现象（光幻视）：有 14.5% 的患者报告了闪光现象（光幻视），表现为视野的局部区域出现短暂的亮度增强，通常由光强度的突然变化触发。光幻视也可描述为光环、图像分解（频闪或万花筒效果）、彩色亮光、或多重图像（视觉暂留）。光幻视通常发生于治疗开始的两个月内，之后可能重复出现，一般为轻度至中度。所有的光幻视均在治疗期间或治疗结束后消失，其中绝大部分（77.5%）在治疗期间消失。不足 1% 的患者因光幻视致使日常生活受到影响，或中断治疗。

心动过缓：有 3.3% 的患者报告了心动过缓，尤其在治疗开始后最初的 2 至 3 个月内，0.5% 的患者出现了严重的心动过缓（ ≤ 40 次/分钟）。

心房颤动：对为期至少 3 个月，包括 40000 多例患者的所有 II/III 期双盲对照临床试验的汇总分析显示，伊伐布雷定组患者的心房颤动发生率为 4.86%，对照组为 4.08%，对应的风险比为 1.26，95%CI[1.15-1.39]。

对本品活性成份或者任何一种辅料过敏；

治疗前静息心率低于每分钟 70 次；

心源性休克；

急性心肌梗死；

重度低血压（＜90/50 mmHg）；

重度肝功能不全；

病窦综合征；

窦房传导阻滞；

不稳定或急性心力衰竭；

依赖起搏器起搏者（心率完全由起搏器控制）；

不稳定性心绞痛；

三度房室传导阻滞；

与强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂联用，例如唑类抗真菌药物（酮康唑，依曲康唑）、大环内酯类抗生素（克拉霉素，口服红霉素，交沙霉素，泰利霉素）、HIV 蛋白酶抑制剂（奈非那韦，利托那韦）和萘法唑酮（见【药物相互作用】及【药代动力学】）；

与具有降低心率作用的中效 CYP3A4 抑制剂维拉帕米或地尔硫䓬联合使用（见【药物相互作用】）

孕妇、哺乳期妇女及未采取适当避孕措施的育龄妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

伊伐布雷定是一种单纯降低心率的药物，通过选择性和特异性抑制心脏起搏 I_f电流（I_f电流控制窦房结中自发的舒张期去极化并调节心率）而降低心率。伊伐布雷定只特异性对窦房结起作用，对心房、房室或者心室传导时间未见明显影响，对心肌的收缩性或者心室复极化未见明显影响。

伊伐布雷定还与视网膜 I_h电流发生相互作用。I_h电流与心脏的 I_f电流相似，它通过减少视网膜对亮光刺激的反应参与视觉系统的瞬时分辨力的调节。在诱发条件下（例如光亮度快速改变），伊伐布雷定对 I_h电流的部分抑制导致了患者偶尔出现的光幻视，表现为视野的局部区域内出现短暂的光亮度增强（见【不良反应】）。

在生理状态下，伊伐布雷定可迅速自片剂释放，水溶性高（＞10 mg/mL）。伊伐布雷定为 S-对映体，在体内不发生生物转化。伊伐布雷定的 N-去甲基化衍生物是其在人体内的主要活性代谢产物。

吸收和生物利用度：

在禁食状态下，口服给药后，伊伐布雷定迅速、几乎完全被吸收，血浆药物浓度达峰时间约为 1 小时。由于在肠道和肝脏中的首过效应，薄膜衣片的绝对生物利用度约为 40%。食物会导致本品吸收延迟约 1 小时，并使血浆暴露增加 20% 至 30%。为减少个体内暴露的差异，建议早、晚进餐时服用（见【用法用量】）。

分布：

本品的血浆蛋白结合率为 70%，稳态分布容积接近 100L。伊伐布雷定以推荐剂量 5 mg 每日两次长期用药后的最大血浆药物浓度为 22 ng/mL（CV = 29%）。稳态平均血浆药物浓度为 10 ng/mL（CV = 38%）。

生物转化：

伊伐布雷定在肝脏和肠道通过细胞色素 P4503A4（CYP3A4）的氧化作用被广泛代谢，主要活性代谢产物为 N-去甲基化衍生物（S18982），S18982 的暴露量约为原型药物的 40%，CYP3A4 也参与该代谢产物的代谢。伊伐布雷定对 CYP3A4 的亲和力较低，无临床相关的诱导或抑制作用。因此，伊伐布雷定不太可能影响 CYP3A4 底物的代谢或其血浆浓度。与之相反，强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂对伊伐布雷定的血浆药物浓度影响很大（见【药物相互作用】）。

清除：

伊伐布雷定的血浆清除半衰期为 11 小时。总清除率约为 400 mL/min，肾清除率为 70 mL/min。经粪便和尿液排泄的代谢物的量相似，约 4% 口服剂量的药物以原型经尿排出。

线性/非线性：

口服剂量在 0.5 mg-24 mg 范围内，本品呈线性药代动力学特征。

特殊人群的药代动力学：

-老年患者：老年（ ≥ 65 岁）或高龄患者（ ≥ 75 岁）与总体人群之间未见药代动力学（AUC 和 Cmax）存在差异（见【老年用药】）。

-肾损害患者：肾脏损害（肌酐清除率 15-60 mL/min）对伊伐布雷定药动学的影响很小，这与肾脏对伊伐布雷定及其主要代谢产物 S18982 的清除占二者总体清除的比例较低（大约 20%）有关（见【用法用量】）。

-肝损害患者：与肝功能正常者相比，轻度肝损害（Child Pugh 评分最高至 7 分）患者体内非结合型伊伐布雷定及其主要活性代谢物的 AUC 约升高 20%。在中度肝损害患者中的数据有限，不足以得出药动学结论。尚无重度肝损害患者的药代动力学数据（见【用法用量】及【禁忌】）。

-儿童：当运用基于年龄与体重的剂量滴定方案时，年龄 6 个月-18 岁以下儿童慢性心力衰竭患者的伊伐布雷定药代动力学特征与成人的药代动力学相似。

药代动力学/药效学（PK/PD）关系：

PK/PD 关系的分析显示，在伊伐布雷定的剂量低于 15 mg-20 mg 每日两次时，心率下降与伊伐布雷定和其主要代谢产物 S18982 血浆浓度的增加之间几乎呈线性关系。在较高剂量时，心率降低趋于达到平台，随着伊伐布雷定血浆药物浓度的升高，心率不再成比例降低。与强效 CYP3A4 抑制剂联合使用时，伊伐布雷定的暴露量增加，可导致心率过度降低。当与中效 CYP3A4 抑制剂联合使用时，这种风险则有所降低（见【禁忌】，【注意事项】及【药物相互作用】）。伊伐布雷定在年龄 6 个月-18 岁以下儿童慢性心力衰竭患者中的药代动力学/药效学关系与成人的药代动力学/药效学关系相似。

药效学：

在人体，伊伐布雷定的主要药效学特征是特异性降低心率作用，呈剂量依赖性。对伊伐布雷定 20 mg 每日两次的分析显示，心率降低趋于平台期效应，平台期效应与重度心动过缓（低于 40 次/分钟）的风险较低一致（见【不良反应】）。

在通常推荐剂量下，静息和运动状态下的心率约降低 10 次/分钟，使心脏负荷和心肌耗氧量降低。伊伐布雷定不影响心脏内电传导、收缩性（无负性肌力效应）或心室复极化：

-在临床电生理研究中，伊伐布雷定对房室、心室内传导时间或校正的 QT 间期无影响。

-在左心室功能障碍（LVEF：30%-45%）的患者，伊伐布雷定对 LVEF 无任何不利影响。

关键 III 期临床试验：

SHIFT 研究是一项大型随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心试验，在 6505 例稳定型慢性 CHF（ ≥ 4 周）成年患者中进行，患者的 NYHA 分级为 II 至 IV 级，左室射血分数降低（LVEF ≤ 35%）且静息心率 ≥ 70 次/分钟。

患者接受的标准治疗包括β-受体阻滞剂（89%），ACE 抑制剂和/或血管紧张素 II 拮抗剂（91%），利尿剂（83%），抗醛固酮类药物（60%）。在伊伐布雷定组，67% 的患者使用的治疗剂量为 7.5 mg，每日两次。中位随访时间为 22.9 个月。伊伐布雷定治疗可使心率从 80 次/分钟的基线值平均减少 15 次/分钟。第 28 天、第 12 个月和第 24 个月时，伊伐布雷定治疗组和安慰剂治疗组之间的心率差值分别为 10.8 次/分钟、9.1 次/分钟、8.3 次/分钟。

研究表明，在开始治疗的 3 个月内即可看到主要复合终点“心血管死亡和心力衰竭恶化所致住院的发生率”的相对风险减少 18%，具有临床和统计学显著性差异（风险比：0.82，95%CI[0.75；0.90]，P＜0.0001）。绝对风险降幅为 4.2%。上述结果主要由心力衰竭终点即心力衰竭恶化所致住院（绝对风险下降 4.7%）和心力衰竭死亡（绝对风险下降 1.1%）所驱动。

主要终点的降低幅度与性别、NYHA 心功能分级、心力衰竭的病因为缺血性或非缺血性、糖尿病或高血压病史均无关。

在心率 ≥ 75 次/分钟的患者亚组中（n＝4150），主要复合终点的降幅较大（24%，风险比：0.76，95%CI[0.68；0.85]，P＜0.0001），其他次要终点，包括全因死亡（风险比：0.83，95%CI[0.72；0.96]，P＝0.0109）和心血管死亡（风险比：0.83，95%CI[0.71；0.97]，P＝0.0166）的降幅均较大。在该亚组中，伊伐布雷定的安全性特征与总人群中的安全性特征一致。

在接受β受体阻滞剂治疗的总体人群中，伊伐布雷定对主要复合终点有明显疗效（风险比：0.85，95%CI[0.76；0.94]）。在 HR ≥ 75 次/分钟且使用推荐目标剂量β-受体阻滞剂的患者亚组中，在主要复合终点（风险比：0.97，95%CI[0.74；1.28]）和其他次要终点包括心力衰竭恶化所致住院（风险比：0.79，95%CI[0.56；1.10]）或心力衰竭死亡（风险比：0.69，95%CI[0.31；1.53]）方面，伊伐布雷定组的获益无统计学意义。

NYHA 心功能分级的最后一次记录值有显著改善，伊伐布雷定组、安慰剂组分别有 887 例（28%）、776 例（24%）患者的 NYHA 心功能分级改善，组间差异有统计学意义（p＝0.001）。

在一项 97 例患者参加的随机、安慰剂对照临床研究中，在眼科特别研究阶段收集的记录使用伊伐布雷定治疗慢性稳定性心绞痛 3 年以上患者的视锥系统和视杆系统功能以及上行视觉通路（即视网膜电图、静态和运动视野、色觉、视敏度）数据均没有显示有任何视网膜毒性。

儿童

在 116 例接受最佳背景治疗的慢性心力衰竭和扩张型心肌病儿童患者（6-12 个月龄 17 例、1-3 岁 36 例、3-18 岁 63 例）中进行的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，其中 74 例接受伊伐布雷定（比例 2：1）。

6-12 个月年龄子集的起始剂量为 0.02 mg/kg、每日两次，1-3 岁年龄子集和 3-18 岁且体重 ＜ 40 kg 年龄子集的起始剂量为 0.05 mg/kg、每日两次，3-18 岁且体重 ≥ 40 kg 年龄子集的起始剂量为 2.5 mg、每日两次。剂量根据治疗后的临床效应进行调整，最大剂量分别为 0.2 mg/kg 每日两次、0.3 mg/kg 每日两次和 15 mg 每日两次。在该研究中，以口服液配方或口服片剂形式每日两次给予伊伐布雷定。在 24 个健康成人志愿者开放标签、随机、两阶段交叉研究中，两个配方之间药代动力学没有差异。

在 2-8 周剂量滴定阶段，伊伐布雷定组患者心率下降幅度达到 20% 的患者比例为 69.9%，且未观察到心动过缓现象，而在安慰剂组中，这一比例仅有 12.2%（优势比：E = 17.24，95% 置信区间[5.91；50.30]）。

1-3 岁、3-18 岁且体重 ＜ 40 kg 以及 3-18 岁且体重 ≥ 40 kg 等年龄子集达到心率下降 20% 的平均伊伐布雷定剂量分别为 0.13±0.04 mg/kg 每日两次、0.10±0.04 mg/kg 每日两次和 4.1±2.2 mg 每日两次。

伊伐布雷定组在 M012 时平均左室射血分数从 31.8% 升高至 45.3%，而安慰剂组平均 LVEF 从 35.4% 升高至 42.3%。伊伐布雷定组 37.7% 的患者纽约心脏病协会（NYHA）分级有改善，而安慰剂组为 25.0%。这些改善没有统计学显著性。

这项为期一年以上的研究随访数据显示，儿童患者的安全性特征与成人慢性心力衰竭患者的安全性特征相似。

伊伐布雷定对于生长、青春发育和一般发育的长期作用以及儿童期使用伊伐布雷定治疗降低心血管发病率和死亡率的长期疗效尚未进行研究。

遗传毒性： 

伊伐布雷定 Ames 试验、一项小鼠淋巴瘤试验、体内程序外 DNA 合成（UDS）试验、体内染色体畸变试验、小鼠与大鼠体内微核试验结果均为阴性；体外 UDS 试验弱阳性，另外，一项小鼠淋巴瘤试验和一项人淋巴细胞试验可能阳性。 

生殖毒性： 

未见伊伐布雷定对雄性和雌性大鼠一般生育力的明显影响。 

妊娠大鼠在器官形成期经口给予伊伐布雷定，在全身暴露水平接近患者治疗剂量时可见心脏致畸性；可见宫内和出生后死亡率增高，可能与潜在的致死性心脏畸形有关。在一项非关键试验中，妊娠兔在器官形成期经口给予伊伐布雷定，剂量 ≥ 56 mg/kg/d 时对母兔具有致死作用；在存活的母兔中， ≥ 28 mg/kg/d 剂量组的早期吸收增加、胎仔和胎盘重量减轻；剂量达 167 mg/kg/d 时，未见对子代生长发育的明显影响。另一项关键试验中，妊娠兔在器官形成期经口给予伊伐布雷定， ≥ 7 mg/kg/d 剂量组胚胎着床后损失增加；28 mg/kg/d 剂量组胎仔和胎盘重量降低，可见缺指（趾）畸形，其母体暴露水平为患者治疗剂量时暴露量的 21 倍。 

大鼠围产期经口给予伊伐布雷定，可见剂量 ≥ 2.5 mg/kg/d 时母体动物和剂量 ≥ 7 mg/kg/d 时胎仔的心脏扩大；20 mg/kg/d 时胎仔产后死亡率增加。 

致癌性： 

雄性小鼠经口给予伊伐布雷定 20，91 或 403/179 mg/kg/d，以及雌性小鼠经口给予伊伐布雷定 21，91 或 408/184 mg/kg/d，连续 104 周，未见与药物相关的肿瘤发生率增加。试验中可见心脏毒性，发生率增加的变化包括：心脏扩张、心外膜炎症、心房血栓形成、及心肌空泡形成，心肌变性和纤维化变性、心肌细胞肥大和纤维化增殖，高剂量时伴肺水肿。 

大鼠经口给予伊伐布雷定，连续 104 周，未见与药物相关的肿瘤发生率增加；试验中可见心脏毒性，包括：30 mg/kg/d 组心脏扩张发生率增加，120/60 mg/kg/d 组心房血栓和心室缺损发生率增加，组织病理学为 ≥ 30 mg/kg/d 组心肌纤维化和矿化营养不良/软骨样组织变形的程度和发生率增加。 

上述小鼠和大鼠试验中高剂量暴露水平分别为人体推荐剂量暴露水平的 99 倍和 29 倍。 

犬给予伊伐布雷定 2、7 或 24 mg/kg/日连续 1 年，其视网膜功能发生可逆性变化，但是未见眼结构损伤。这与伊伐布雷定与视网膜超极化激活的 I_h电流相互作用的药理学特性有关，I_h电流与心脏起搏的 I_f电流具有很高的同源性。