瑞沁（脯氨酸恒格列净片）

按 C₂₂H₂₄ClFO₇计（1）5 mg（2）10 mg

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

临床试验

由于开展临床试验的条件各异，不同临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接进行比较，并且可能不能反映临床实践中的实际发生率。

本品共完成了 23 项临床试验，总共 2199 例受试者至少服用了一次本品。以下安全性数据来源于 2 项 II 期和 3 项 III 期临床试验的汇总分析。

汇总 5 项随机对照研究中本品 5 mg 和 10 mg 的数据（汇总）

汇总的数据来源于 5 项为期 12 周或 24 周的随机对照试验，包括 2 项本品单药治疗、2 项本品与二甲双胍联合治疗和 1 项本品与二甲双胍、瑞格列汀三药联合治疗。这些数据反映了 1415 例 2 型糖尿病受试者接受本品 5 mg 或 10 mg 平均约 22.1 周的暴露情况。受试者接受本品 5 mg（N = 710）、本品 10 mg（N = 705）或安慰剂（N = 555），每日一次。该人群的平均年龄为 54.2 岁，16.7% 的患者超过 65 岁，63% 为男性，97.4% 为汉族。基线时糖尿病的平均病程为 5.0 年，糖化血红蛋白（HbA_1c）平均为 8.51%。基线肾功能正常或轻度受损（平均 eGFR 为 125.9 mL/min/1.73m²）。

表 1列出了与本品有关的常见不良反应，包括基线时未发现，但受试者接受本品 5 mg 或 10 mg 治疗后，发生率 ≥ 2% 且高于安慰剂的不良反应。

1. 对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

2. 重度肾损害、终末期肾病或需要透析的患者禁用（参见【注意事项】）。

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过葡萄糖重吸收的主要转运体。脯氨酸恒格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过抑制 SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。

参见【药理毒理】相关内容。

药效学

健康受试者在单剂量给药 2.5-10 mg 剂量范围内，给药后 0-24 h 的累积尿糖排泄量随剂量增加比较明显，25-200 mg 剂量范围内随剂量增加不明显。健康受试者在每日一次多次给药后，第 1 天和第 10 天给药后 0-24 h 的累积尿糖排泄量在 1.25 mg-25 mg 剂量范围内累积尿糖排泄量呈剂量依赖性，25 mg 以上趋于饱和。第 1 天和第 10 天给药后较高的尿糖排泄速率都可持续 24 h。

2 型糖尿病患者在第 1 天及 4-10 天（连续给药 7 天）每天一次给药后，5 mg、10 mg、20 mg 剂量下第 1 天和第 10 天给药后 0-24 h 的累积尿糖排泄量无剂量依赖性。5 mg 以上 0-24 h 累积尿糖排泄量基本不增加，5 mg 可能尿糖排泄饱和。

本品在健康受试者和 2 型糖尿病受试者中进行的药代动力学研究表明，2 型糖尿病受试者中恒格列净的药动学参数和健康受试者一致。

吸收

空腹状态下，2 型糖尿病受试者口服本品后，血浆药物峰浓度（C_max）在 1.0-2.0 h 达到。在治疗剂量范围内，恒格列净 C_max和 AUC 随剂量增加成正比增加。服药时同时食用高脂饮食，与空腹状态相比，恒格列净 C_max降低 36.4%，AUC 降低 19.4%。上述变化不被认为具有临床意义。本品不受进食限制。

分布

恒格列净与人血浆蛋白结合率约为 94.5-95.9%。

代谢

恒格列净在人体主要经 UGT 酶（UGT2B4/7、UGT1A9、UGT1A3、UGT1A6）代谢；CYP 酶介导的代谢是作用较弱的清除途径。恒格列净代谢广泛，血浆中主要形成 3 个失活的葡萄糖醛酸结合型代谢产物 SHR141234（2-O-β-葡萄糖醛酸结合物）、SHR141235（6-O-β-葡萄糖醛酸结合物）和 SHR141236（3-O-β-葡萄糖醛酸结合物）。

排泄

口服给药后，消除半衰期为 9.1-14.0 小时，恒格列净主要通过葡萄糖醛酸化形成代谢产物（SHR141234、SHR141235 和 SHR141236）再通过尿液排出；未被吸收或代谢的原形药物以及由 II 相结合产物在胃肠道分解形成的原形药物主要通过粪便排出。尿中原形药物累积排泄率仅 1.9%，代谢物 SHR141236 为 16.6%，SHR141234 为 9.1%，SHR141235 为 2.5%，原形与 3 个代谢物在尿中的累积排泄率之和为 30.1%；粪便中以原形排泄为主，累积排泄率为 50.0%。尿和粪便中原形和代谢物的总累积排泄率为 80.1%。

特殊人群

肝功能不全患者

受试者空腹单次口服本品 20 mg 后，相较于肝功能正常组，轻度肝功能不全受试者（Child-Pugh A）恒格列净的 C_max增加了约 23.42%，AUC_0-t增加了约 35.16%，AUC_0-∞增加了约 34.87%；相较于肝功能正常组，中度和重度肝功能不全受试者（Child-Pugh B 和 C）恒格列净的 C_max分别增加了约 28.78% 和 40.55%，AUC_0-t分别增加了约 97.26% 和 100.74%，AUC_0-∞分别增加了约 96.96% 和 102.21%。

此外，受试者空腹单次口服本品 20 mg 后，中度和重度肝功能不全组 0-24 小时平均累积尿糖排泄量是肝功能正常组的 2-3 倍。中度与重度肝功能不全患者服用本品时推荐使用低剂量（见【用法用量】）。

肾功能不全患者

受试者空腹单次口服本品 20 mg 后，恒格列净在轻度和中度肾功能不全受试者（根据 eGFR 确定）体内的暴露水平与肾功能正常受试者相比，无明显差异。未开展重度、终末期肾功能不全方面的研究。此外，受试者空腹单次口服本品 20 mg 后，正常、轻度和中度肾功能不全受试者的 0-24 小时平均累积尿糖排泄量曲线及平均尿糖排泄速率曲线基本处于同一水平，肾功能不全患者中的剂量选择参见【用法用量】。

年龄、体重、性别对药代动力学的影响

根据对 351 例受试者的数据进行的群体药代动力学分析，年龄、体重对本品的药代动力学有一定影响，但改变均不明显，不需要进行剂量调整（参见【老年用药】）。

目前尚无本品的遗传药理学相关资料。

本品开展了单药治疗、与二甲双胍联合治疗及与二甲双胍、瑞格列汀三药联合治疗的有效性和安全性临床试验。与安慰剂相比，使用本品治疗的 2 型糖尿病受试者的 HbA_1c出现了具有临床和统计学意义的改善。

单药治疗

本品单药治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验包括 24 周核心期及 28 周延伸期。该试验共随机入组单纯饮食运动血糖控制不佳的受试者 468 例，在 24 周核心期分别接受本品 5 mg、10 mg 或安慰剂每日一次口服治疗，完成核心期后进入延伸期，原本品 5 mg、10 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者随机分组接受本品 5 mg 或 10 mg 治疗。

第 24 周核心期结束时，与安慰剂组相比，本品 5 mg 组和本品 10 mg 组的 HbA_1c相对于基线降低 0.82% 和 0.84%（P 值均<0.0001，具有统计学意义），空腹血浆葡萄糖、餐后 2 h 血糖降低的点值较对照高、HbA_1c<7.0% 的达标比例的点值较对照高、收缩压和空腹体重改善的点值较对照高（参见表 3）。

在延伸期，本品 5 mg 组和本品 10 mg 组降低 HbA_1c的疗效延续至第 52 周；核心期使用安慰剂的受试者改用本品（5 mg 或 10 mg）治疗 28 周后，HbA_1c明显下降（参见图 3）。

与二甲双胍联合治疗

本品与二甲双胍联合治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验包括 24 周核心期及 28 周延伸期。该试验共随机入组二甲双胍（剂量稳定在 ≥ 1500 mg/日超过 8 周）单药治疗控制不佳的受试者 495 例，在 24 周核心期分别接受本品 5 mg、10 mg 或安慰剂每日一次联合二甲双胍口服治疗，完成核心期后进入延伸期，原本品 5 mg、10 mg 组受试者的治疗维持不变，原安慰剂组受试者随机分组接受本品 5 mg 或 10 mg 治疗。

第 24 周核心期结束时，与安慰剂组相比，本品 5 mg 组和本品 10 mg 组的 HbA_1c相对于基线下降 0.72% 和 0.77%（P值均<0.0001，具有统计学意义），空腹血浆葡萄糖、餐后 2 h 血糖降低的点值较对照高、HbA_1c<7.0% 的达标比例的点值较对照高、收缩压和空腹体重改善的点值较对照高（参见表 4）。

在延伸期，本品 5 mg 组和本品 10 mg 组降低 HbA_1c的疗效延续至第 52 周；核心期使用安慰剂的受试者改用本品（5 mg 或 10 mg）治疗 28 周后，HbA_1c明显下降（参见图 4）。

本品与二甲双胍、瑞格列汀三药联合治疗 2 型糖尿病受试者的 III 期临床试验共随机入组二甲双胍（剂量稳定在 ≥ 1500 mg/日超过 8 周）单药治疗控制不佳的受试者 778 例，按 1：1：1：1：1 随机分至 5 个剂量组：三药联合高剂量组（本品 10 mg + 瑞格列汀 100 mg + 二甲双胍）、三药联合低剂量组（本品 5 mg + 瑞格列汀 100 mg + 二甲双胍）、恒格列净高剂量联合二甲双胍组（本品 10 mg + 二甲双胍）、恒格列净低剂量联合二甲双胍组（本品 5 mg + 二甲双胍）、瑞格列汀联合二甲双胍组（瑞格列汀 100 mg + 二甲双胍），受试者随机后分别接受对应组别的研究药物治疗 24 周（双盲治疗期）。

治疗 24 周后，三药联合高剂量组与恒格列净高剂量联合二甲双胍组、瑞格列汀联合二甲双胍组比较，HbA_1c（%）相对基线变化的组间差值（95%CI）分别为-0.59（-0.75，-0.43）、-0.56（-0.72，-0.40），组间差异均具有统计学意义（P均<0.0001）；三药联合低剂量组与恒格列净低剂量联合二甲双胍组、瑞格列汀联合二甲双胍组比较，HbA_1c（%）相对基线变化的组间差值（95%CI）分别为-0.65（-0.81，-0.49）、-0.52（-0.68，-0.36），组间差异均具有统计学意义（P均<0.0001）。各三药联合组与对应剂量两药联合组对比，HbA_1c ≤ 6.5% 和 ＜ 7% 的受试者达标比例的点值较高，空腹血浆葡萄糖、餐后 2 h 血糖降低的点值较高（参见表 5）。

遗传毒性

脯氨酸恒格列净 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验和小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予脯氨酸恒格列净剂量达 120 mg/kg/天，对雌、雄大鼠生育力及早期胚胎发育均未见不良影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给予脯氨酸恒格列净 3、20、120 mg/kg/天（按 AUC 计，120 mg/kg/天剂量的暴露量高于 2 型糖尿病患者 10 mg/天暴露量的 130 倍），兔经口给予脯氨酸恒格列净 20、60 和 180 mg/kg/天（按 AUC 计，分别相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天暴露量的 36.6、148.5、541.1 倍），均未见与给药相关的胚胎-胎仔发育毒性。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予脯氨酸恒格列净 3、10 和 45 mg/kg/天（按 AUC 计，母体暴露量相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天暴露量的 102 倍），未见给药相关的母体毒性，F1 代大鼠可见交配时间延长。脯氨酸恒格列净可通过胎盘，母鼠血药浓度约为胎仔血药浓度的 4.25 倍；脯氨酸恒格列净可分泌至乳汁，乳汁中药物浓度约为母鼠血药浓度的 1.45 倍。

致癌性

Tg rasH2 小鼠连续 26 周经口给予脯氨酸恒格列净 7.5、30、100 mg/kg/天，未见给药相关的肿瘤形成，NOAEL 为 100 mg/kg，该剂量下的暴露量（按 AUC 计）相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天剂量暴露量的 160.8 倍（雌）和 146.7 倍（雄）。

大鼠连续 104 周经口给予脯氨酸恒格列净 5、15/10、50/20 mg/kg/天，雌鼠未见给药相关的肿瘤形成；雄鼠在 50/20 mg/kg/天剂量（按 AUC 计，相当于 2 型糖尿病患者 10 mg/天剂量暴露量的 49.7 倍）下可见睾丸间质细胞瘤合并间质细胞增生的发生率显著升高。大鼠睾丸间质细胞瘤可能与大鼠的高敏感性有关，尚不清楚与人体相关性。