康尔汀（盐酸哌罗匹隆片）

4 mg

据国外研究数据，哌罗匹隆在日本获准上市前的研究中，429 例中有 267 例（62.2%）发生不良反应。主要为静坐不能 109 例（25.4%），震颤 65 例（15.2%），肌强直 52 例（12.1%），构音障碍 45 例（10.5%）等锥体外系症状，失眠 93 例（21.7%），困倦 59 例（13.8%）等精神神经症状。临床实验室检查异常有催乳素升高 27.5%（28 例/102 例），CK（CPK）升高 7.2%（23 例/318 例），AST（GOT）升高 3.4%(13 例/381 例），ALT（GPT）升高 3.4%（13 例/381 例）等。（获得批准时）

严重不良反应：

1. 恶性综合征（不足 0.1％-5％）：出现运动不能性哑症、强烈肌强直、吞咽困难、心率加快、血压波动、出汗等表现。发热时须停药，降温、补充水分，同时给予对症治疗。本症发病时，多有白细胞增加、血清 CK（CPK）上升的情况，也有伴随肌红蛋白尿的肾功能降低的情况。持续高热，有发展恶化为意识障碍、呼吸困难、循环衰竭、脱水症状及急性肾竭而死亡的情况。

2. 迟发性运动障碍（不足 0.1-5%）：长期给药会出现嘴部的不随意运动，停药后仍然可能持续，因此要充分观察，必要时进行适当的对症处置。

3. 麻痹性肠梗阻（发生率不明）：引起肠麻痹（食欲不振、恶心、呕吐、明显便秘、腹部饱胀或弛缓以及肠内物质的滞留等症状），会发展为麻痹性肠梗阻，因此出现肠麻痹时，应停药。由于本品在动物实验（狗）中具有止吐作用，考虑到会使恶心、呕吐反应不显现，应加以注意。

4. 抗利尿激素分泌失调综合征（SIADH）（不足 0.1-5%）：出现过伴有低钠、低渗血症，尿中钠排泄量增加，高渗尿，惊厥，意识障碍等的抗利尿激素分泌失调综合征，应停药并进行适当的处置，如限制摄取水分等。有报导抗精神病药的大剂量、长期给药是出现 SIADH 的危险因素。

5. 惊厥（发生率不明）：出现过惊厥，在认为异常时，停药并给予适当的处置。

6. 横纹肌溶解症（发生率不明）：出现过横纹肌溶解症，如出现肌肉痛、无力、CK（CPK）上升、血中及尿中肌红蛋白上升等情况时，应立即停药，并给予适当的处置。应注意避免横纹肌溶解症引起的急性肾竭发生。

7. 中枢神经系统反应：头晕、嗜睡、失眠、癫痫、锥体外系反应、激越、狂躁、谵妄等。此外还有一些严重不良反应，如粒细胞缺乏症、糖脂代谢异常。

1）白细胞减少/粒细胞缺乏症：潜在致白细胞减少/粒细胞缺乏症风险。临床医师应仔细询问患者的既往病史，有骨髓抑制或白细胞减少者禁用或慎用此类药品。应严格按照说明书的要求，在用药前、治疗中及停药后监测患者血白细胞及中性粒细胞计数，确保用药安全。提醒患者密切关注相关症状，如果出现发烧、虚弱、嗜睡、咽喉痛等，应及时就诊。

2）糖脂代谢异常：可致患者血脂升高、体重增加、血糖升高或者糖尿病风险。医生在处方此类药品时，应了解患者糖尿病、高血脂病史，掌握患者高血糖、高血脂的风险因素，必要时监测患者血糖、血脂及体重指标，如出现相关异常，及时采取措施，确保用药安全。提醒患者密切关注自身体重及高血糖症状（如烦渴、多尿、多食、乏力等），如有不适，及时就诊。

其他不良反应：在确定有如下不良反应的情况下，根据需要，进行减量、停药及对症治疗。

1. 昏迷状态的患者禁用（本品可能会加重昏睡状态）；

2. 受巴比妥酸衍生物等中枢神经抑制剂强烈影响的患者禁用（本品可增强中枢神经系统抑制作用）；

3. 对本品的成份有过敏史的患者禁用；

4. 正在接受肾上腺素治疗的患者禁用（本品可逆转肾上腺素的作用，引起血压下降）。

哌罗匹隆是一种非典型抗精神病药，通过影响多巴胺代谢途径，阻断多巴胺-2、5-HT2 受体而发挥作用。与氟哌啶醇比较，哌罗匹隆对纹状体部位选择性较强，故较少引起锥体外系反应。非临床研究结果显示，哌罗匹隆通过阻断多巴胺-2 受体，抑制甲基苯丙胺或阿扑吗啡诱导的小鼠和大鼠中枢刺激或刻板行为，抑制大鼠条件性回避反应；通过阻断 5-HT2 受体，抑制色胺或 PCA（对氯苯异丙胺）引起的大鼠前肢痉挛、体温升高等行为学异常；在大鼠条件性情感障碍模型中，能抑制心理应激导致的运动不能的发作；哌罗匹隆对大鼠和小鼠强硬症、对小鼠运动迟缓的诱发率较低。

日本文献资料：

1. 血清中浓度：健康成人单次口服 1、2、4 和 8 mg 哌罗匹隆后，在给药后 0.5-4 小时出现哌罗匹隆血药浓度的最高值，其浓度（C_max）随给药量的提高而上升。

健康成人单次口服 8 mg 后，哌罗匹隆血药浓度 C_max为 2.2-5.7 ng/mL，T_max为 1.4-2.3 小时，AUC 为 10.1～15.7 ng·小时/mL。消除显示出双相性，在给药后 6 小时前后的 t_1/2α为 1-3 小时，之后 t_1/2β为 5-8 小时。

健康成人按每日 1 次、连续 3 日多次口服 4 mg 后，哌罗匹隆血药浓度 C_max、AUC 和 t_1/2在给药第 1 日与第 3 日差别不大，认为重复给药未引起血药浓度上升、降低或生物学半衰期的变化。健康成人单次口服 2 mg，进食后给药的 C_max和 AUC 分别为空腹下给药的 1.6 倍和 2.4 倍。

在 II 期临床试验中，对患者按每次 4-32 mg、每日剂量 12-96 mg 重复给药，在给药量相同的情况下，哌罗匹隆血药浓度在给药后第 4 周和第 8 周差别不大，而且哌罗匹隆血药浓度的平均值显示出随剂量增加而上升的趋势，与 I 期临床试验健康人多次给药后情况相似，即使长期服药，患者也未出现血药浓度的蓄积性。

2. 排泄：健康成人单次口服 4 mg 和 8 mg 后 24 小时，约 0.3% 哌罗匹隆给药量直接从尿中排泄。给予 1-8 mg 时，未发现哌罗匹隆的尿排泄率因给药量不同而变化。

健康成人每日 1 次口服 4 mg 哌罗匹隆、连服 3 日，其 24 小时尿药排泄率在给药第 1、2 和 3 日差别不大，说明重复给药未引起排泄的变化。

3. 代谢：对通过动物实验确定或推定的哌罗匹隆的 12 种代谢物（1，2-环己二酰亚胺的羟化物、亚丁基链和哌嗪的 N-脱烷基产生的裂开物、异噻唑环的 S-氧化物等）进行的研究结果表明，在人的血清和尿中也发现了 10 种代谢物。

哌罗匹隆血药浓度显示在给药后 1 小时左右达到峰值，同时其代谢产物 1-羟化哌罗匹隆的浓度也达最高，且约为哌罗匹隆浓度的 3 倍。另外，给药后 8 小时，尿中 1-羟化哌罗匹隆排泄最多。

关于药物的相互作用，哌罗匹隆在人肝微粒体中的代谢受到 CYP3A4 的特异抑制剂酮康唑的强烈抑制。

4. 动物（大鼠、猴）体内的药代资料（供参考）：以 14C 标记的哌罗匹隆对动物经口给药和静脉给药，根据尿中药物的排泄量进行比较和推断，大鼠和猴的口服吸收率约为 80% 和 90%，表明消化道的吸收良好。根据放射活性判断，给药后哌罗匹隆迅速分布到组织，几乎所有的组织中都显示比血清中高的浓度。而且，大鼠的尿中、糞中、胆汁中的排泄量分别占总给药量的 22%、74% 和约 40%；猴的尿中、糞中的排泄量分别占 40%、46%。

遗传毒性：哌罗匹隆 Ames 试验、小鼠微核试验、CHL 细胞体外染色体畸变试验结果均为阴性。

生殖毒性：雌性大鼠在剂量为 0.5 mg/kg 及以上时可见发情频率降低，1 mg/kg 及以上剂量交配时间延长，3 mg/kg 妊娠率降低。50 mg/kg 剂量时，黄体数、着床数、活胎数、雄性胎仔体重、前肢骨化骨骼数量、尾椎骨骨化数目均较低。30 mg/kg 剂量时雄性大鼠生育力未见异常。

致癌性：在大鼠和小鼠致癌性试验中，乳腺肿瘤（雌性小鼠在剂量大于 100 mg/kg 时出现腺癌，大于 300 mg/kg 时出现腺棘皮癌）、垂体瘤（小鼠在剂量大于 300 mg/kg 时出现垂体前叶腺瘤）、胰腺肿瘤（雄性大鼠在剂量大于 15 mg/kg 时出现胰岛细胞腺瘤）发生率增加。已知上述肿瘤发生率增加与啮齿类动物中催乳素水平升高有关。在人体中催乳素水平升高与肿瘤发生的相关性尚未明确，流行病学研究尚未发现长期服用此类药物与人体致癌性具有相关性。