逸沃（伊匹木单抗注射液）

西林瓶装：50 mg（10 mL）/瓶；

西林瓶装：200 mg（40 mL）/瓶

当本品与其他治疗药物联合用药时，在开始治疗前，请参见其他治疗药物的药品说明书，以了解有关安全性特征的更多信息。

在纳武利尤单抗与伊匹木单抗（联合或不联合化疗）联合治疗各种肿瘤类型（n = 2626）的汇总数据集中，最短随访时间为 6-47 个月，最常见的不良反应（ ≥ 10%）为疲乏（47%）、皮疹（37%）、腹泻（35%）、瘙痒（29%）、恶心（27%）、肌肉骨骼痛（26%）、发热（23%）、咳嗽（21%）、食欲下降（22%）、呕吐（18%）、呼吸困难（17%）、便秘（18%）、关节痛（18%）、腹痛（18%）、甲状腺功能减退症（16%）、头痛（15%）、上呼吸道感染（13%）、水肿（13%）和头晕（10%）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（联合或不联合化疗）的 3-5 级不良反应发生率为 66%，其中 1.0% 为研究药物相关的致死性不良反应。在接受伊匹木单抗 3 mg/kg 联合纳武利尤单抗 1 mg/kg 治疗黑色素瘤的患者中，疲乏（62%）、皮疹（57%）、腹泻（52%）、恶心（42%）、瘙痒（40%）、发热（36%）和头痛（26%）的报告发生率比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（联合或不联合化疗）汇总数据集中报告的发生率高 ≥ 10%。在接受伊匹木单抗 1 mg/kg 联合纳武利尤单抗 360 mg 及化疗的 NSCLC 患者中，贫血（32%）和中性粒细胞减少症（15%）的报告发生率比伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（联合或不联合化疗）汇总数据集的报告发生率高 ≥ 10%。

本品联合纳武利尤单抗（联合或不联合化疗）（n = 2626）治疗患者的汇总数据集中报告的不良反应参见表 3。按照系统器官分类和发生率进行分组展示。发生率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；不详（无法从现有上市后数据中估计频率）。每一发生率类别中的不良反按照严重程度从高到低依次排列。

除非另有说明，本品单药治疗的数据是基于接受来自于晚期（无法切除或转移性）黑色素瘤 3 期研究中接受伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗（n = 131）或伊匹木单抗 3 mg/kg 联合 gp100 治疗（n = 380）的患者（MDX010-20，参见【临床试验】）。

本品联合纳武利尤单抗给药可引起免疫相关性不良反应。给予适当的药物治疗后，多数病例的免疫相关性不良反应可缓解。与接受纳武利尤单抗单药治疗的患者相比，接受联合治疗的患者需要永久性停止治疗的比例较高。下列免疫相关性不良反应的管理指南详见【注意事项】。

本品与重度免疫相关性胃肠系统反应有关。在接受伊匹木单抗 3 mg/kg 联合 gp100 治疗的患者中，<1% 的患者报告了胃肠穿孔导致的死亡。

在伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗组中，分别有 27% 和 8% 的患者报告了腹泻和结肠炎（任何严重程度）。重度（3 级或 4 级）腹泻和重度（3 级或 4 级）结肠炎的发生率均为 5%。从治疗开始至重度或致命性（3-5 级）免疫相关性胃肠系统反应发生的中位时间为 8 周（范围 5-13 周）。根据方案规定的管理指南，多数病例（90%）出现缓解（定义为降至轻度[1 级]或更佳水平或基线时水平），从发生至缓解的中位时间为 4 周（范围 0.6-22 周）。在临床试验中，免疫相关性结肠炎与粘膜炎症（伴有或不伴有溃疡）以及淋巴细胞和中性粒细胞浸润的证据相关。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，腹泻或结肠炎的发生率为 26.0%（682/2626）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 8.1%（212/2626）、6.4%（167/2626）和 0.2%（4/2626）。2 例患者（<0.1%）报告死亡结局。至发生的中位时间为 1.4 个月（范围：0.0-48.9）。618 例（91%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 2.9 周（范围：0.1-170.0 ⁺ ）。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，包括间质性肺病在内的非感染性肺炎的发生率为 6.0%（157/2626）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 3.0%（78/2626）、1.0%（27/2626）和 0.3%（8/2626）。4 例患者（0.2%）报告死亡结局。至发生的中位时间为 2.7 个月（范围：0.1-56.8）。129 例（82.2%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 6.1 周（范围：0.1 ⁺ -149.3 ⁺ ）。

本品与重度免疫相关性肝脏毒性有关。在接受伊匹木单抗 3 mg/kg 单药治疗的患者中，<1% 的患者报告了致命性肝功能衰竭。

分别有 1% 和 2% 的患者报告了 AST 和 ALT 升高（任何严重程度）。未有重度（3 级或 4 级）AST 或 ALT 升高的报告。从治疗开始至中度至重度或致命性（2-5 级）免疫相关性肝脏毒性发生的时间范围为 3 至 9 周。根据方案规定的管理指南，从发生到缓解的时间范围为 0.7-2 周。在临床试验中，来自具有免疫相关性肝脏毒性患者的肝脏活检显示急性炎症的证据（中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞）。

接受高于推荐剂量的本品联合达卡巴嗪治疗的患者比接受本品 3 mg/kg 单药治疗的患者更常发生免疫相关性肝脏毒性。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，肝功能检查异常的发生率为 21.2%（556/2626）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 5.0%（132/2626）、8.3%（218/2626）和 1.3%（34/2626）。7 例患者（0.3%）报告死亡结局。至发生的中位时间为 1.5 个月（范围：0.0-36.6）。482 例（87%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 5.9 周（范围：0.1-175.9 ⁺ ）。

本品与可能是免疫相关的重度皮肤不良反应有关。在接受本品联合 gp100 治疗的患者中，<1% 的患者报告了致命性中毒性表皮坏死松解症（包括 SJS）（参见【药理毒理】）。在伊匹木单抗的临床试验和上市后使用期间，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）的报告非常罕见。上市后使用中有偶发性类天疱疮病例的报告。

在本品 3 mg/kg 单药治疗组中，分别有 26% 的患者报告了皮疹和瘙痒（任何严重程度）。伊匹木单抗诱发的皮疹和瘙痒多为轻度（１级）或中度（2 级），且对症治疗有效。从治疗开始至中度至重度或致命性（2-5 级）皮肤不良反应发生的中位时间为 3 周（范围 0.9-16）。根据方案规定的管理指南，多数病例（87%）得到缓解，从发生到缓解的中位时间为 5 周（范围 0.6-29 周）。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，皮疹的发生率为 46.1%（1210/2626）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 14.3%（375/2626）、4.6%（120/2626）和 0.1%（3/2626）。至发生的中位时间为 0.7 个月（范围：0.0‑33.8）。

843 例（70%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 12.1 周（范围：0.1-268.7 ⁺ ）。

本品与重度免疫相关性神经系统反应有关。在接受本品 3 mg/kg 联合 gp100 治疗的患者中，<1% 的患者报告了致命性格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）。临床试验中<1% 接受高剂量伊匹木单抗的患者还报告了重症肌无力样的症状。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，肾炎或肾功能不全的发生率为 5.4%（141/2626）。2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 2.0%（52/2626）、0.8%（21/2626）和 0.4%（11/2626）。2 例患者（<0.1%）报告死亡结局。至发生的中位时间为 2.6 个月（范围：0.0-34.8）。110 例（78.0%）患者出现缓解，至缓解的中位时间为 5.9 周（范围：0.1-172.1 ⁺ ）。

免疫相关性内分泌系统疾病

在本品 3 mg/kg 单药治疗组的患者中，垂体功能减退（任何严重程度）的发生率为 4%。患者中肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症（任何严重程度）的发生率均为 2%。重度（3 级或 4 级）垂体功能减退的频率为 3%。未有重度或非常严重（3 级或 4 级）肾上腺功能不全、甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症的报告。从治疗开始至中度至非常严重（2-4 级）免疫相关性内分泌系统疾病的发生时间为 7 至近 20 周。在临床试验中观察到的免疫相关性内分泌系统疾病通常通过激素替代治疗来进行控制。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，甲状腺疾病的发生率为 23.2%（608/2626）。2 级和 3 级甲状腺疾病的发生率分别为 12.7%（333/2626）和 1.0%（27/2626）。1.9%（49/2626）和 1.5%（40/2626）的患者分别出现了 2 级和 3 级垂体炎（包括淋巴细胞性垂体炎）。2 级和 3 级垂体功能减退的发生率分别为 0.6%（16/2626）和 0.5%（13/2626）。2 级、3 级和 4 级肾上腺功能不全（包括继发性肾上腺皮质功能不全，急性肾上腺皮质功能不全、促肾上腺皮质激素减少和免疫介导的肾上腺功能不全）的发生率分别为 2.7%（72/2626）、1.6%（43/2626）和 0.2%（4/2626）。1 级、2 级、3 级和 4 级糖尿病（包括 1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒）的发生率分别为<0.1%（1/2626）、0.3%（8/2626）、0.3%（7/2626）和 0.2%（6/2626）。这些内分泌系统疾病发生的中位时间为 2.1 个月（范围：0.0-28.1）。297 例（40.0%）患者出现缓解。出现缓解的时间范围为 0.3-257.1 ⁺ 周。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，超敏反应/输液反应的发生率为 4.5%（118/2626）。1 级、2 级、3 级和 4 级病例的发生率分别为 1.9%（49/2626）、2.4%（62/2626）、0.2%（6/2626）和<0.1%（1/2626）。

在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗（联合或不联合化疗）的患者中，发生从基线加重至 3 级或 4 级实验室异常的患者比例如下：贫血 4.8%，血小板减少 1.8%，白细胞减少 2.2%，淋巴细胞减少 6.9%，中性粒细胞减少 3.3%，碱性磷酸酶升高 2.7%，AST 升高 9.8%，ALT 升高 9.3%，总胆红素升高 2.3%，肌酐升高 1.8%，低白蛋白血症 1.4%，高血糖 7.1%，低血糖 0.7%，淀粉酶升高 7.8%，脂肪酶升高 16.3%，低钙血症 0.8%，高钠血症 0.2%，高钙血症 0.8%，高钾血症 2.0%，高镁血症 0.8%，低镁血症 0.4%，低钾血症 3.0%，低钠血症 8.7%。

在 2 期和 3 期临床试验中接受伊匹木单抗治疗的晚期黑色素瘤患者中，有不到 2% 的患者出现了伊匹木单抗的抗药抗体。这些患者无任何输注相关或围输注期超敏反应或速发严重过敏反应。未检测到抗伊匹木单抗的中和抗体。总之，抗体的产生和不良反应之间没有观察到明显的关联性。

在接受本品与纳武利尤单抗联合治疗且可进行伊匹木单抗抗药抗体评估的患者中，伊匹木单抗抗药抗体的发生率范围为 6.3%-13.7%。抗伊匹木单抗中和抗体发生率范围为 0%-0.4%。在可进行纳武利尤单抗抗药抗体评估的患者中，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 和伊匹木单抗 1 mg/kg 每 3 周一次时，纳武利尤单抗抗药抗体的发生率为 26%，接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次和伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次时，纳武利尤单抗抗药抗体的发生率为 24.9%，接受纳武利尤单抗 1 mg/kg 和伊匹木单抗 3 mg/kg 每 3 周一次时，纳武利尤单抗抗药抗体的发生率为 37.8%，接受纳武利尤单抗 360 mg 每 3 周一次和伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次与化疗时，纳武利尤单抗抗药抗体的发生率为 33.8%。接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 和伊匹木单抗 1 mg/kg 每 3 周一次时，抗纳武利尤单抗中和抗体发生率为 0.8%，当给予纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次和伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次时，抗纳武利尤单抗的中和抗体发生率为 1.5%，接受纳武利尤单抗 1 mg/kg 和伊匹木单抗 3 mg/kg 每 3 周一次时，抗纳武利尤单抗的中和抗体发生率为 4.6%，接受纳武利尤单抗 360 mg 每 3 周一次和伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次与化疗时，抗纳武利尤单抗的中和抗体发生率为 2.6%。

中国研究 CA184247 和 CA184248 中，在可进行抗药抗体评估的患者中（CA184247 研究 23 例，CA184248 研究 121 例），分别有 1 例和 10 例（10% 和 8.3%）接受伊匹木单抗 3 mg/kg 每 3 周一次的受试者和 2 例（15.4%）接受 10 mg/kg 每 3 周一次的受试者检测结果为阳性。未发现患者出现抗伊匹木单抗中和抗体阳性。

在中国研究 CA209672 中，在接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的中国患者中，有 25 例患者可评价纳武利尤单抗和伊匹木单抗抗药抗体的存在情况。3 例患者（12%）治疗中出现纳武利尤单抗抗药抗体阳性，1 例患者出现抗纳武利尤单抗中和抗体阳性。接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗给药时，无患者治疗中出现伊匹木单抗抗药抗体或抗伊匹木单抗中和抗体阳性。

无抗药抗体阳性患者出现过敏或输液相关反应。

CA184248 是一项评估伊匹木单抗（3 mg/kg）对比达卡巴嗪（DTIC）治疗未经化疗的中国 IV 期黑色素瘤患者的随机、开放、双臂、对照研究。共 182 名患者以 2：1 的比例根据 M 分期（M1a + M1b 对比 M1c）和 BRAF 突变状态（是或否）分层接受伊匹木单抗（3 mg/kg）或 DTIC（250 mg/m²，第 1-5 天）治疗。

随访至末次用药后 90 天，在伊匹木单抗组中，5.7% 的受试者报告了与药物相关的严重不良事件，最常报告的是腹泻（1.6%）、垂体炎、垂体功能减退、红斑、皮疹和间质性肺病（各 0.8%）。

伊匹木单抗组中最常报告的任何级别的药物相关的不良事件（AE）为皮疹（24.6%）、瘙痒（20.5%）、血促甲状腺激素升高（18.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（12.3%）。最常报道的 3-4 级药物相关的 AE 是丙氨酸氨基转移酶升高（2.5%），皮疹，腹泻和血胆红素升高（各 1.6%）。

随访至末次用药后 30 天最常报告的研究中的免疫相关性不良反应是皮疹（24.6%）、瘙痒（20.5%）、血促甲状腺激素升高（17.2%）、丙氨酸氨基转移酶升高（12.3%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（9.8%）。

CA184248 研究中国患者的总体安全性特征与全球人群的基本一致。

【上市后经验】

在本品获批上市后，发现了以下不良反应。由于以下不良反应是由数量不详的人群自发报告，因此无法明确预计其发生频率或确定其与药物暴露之间的因果关系。

血液及淋巴系统疾病：噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）

免疫系统疾病：移植物抗宿主病，实体器官移植排斥

皮肤及皮下组织疾病：药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS 综合征） 

对活性成份或【成份】所列的任何辅料存在超敏反应的患者。

细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）是 T 细胞活性的负调节因子。伊匹木单抗是一种可与 CTLA-4 结合的单克隆抗体，可阻断 CTLA-4 和其配体 CD80/CD86（B7）的相互作用。阻断 CTLA-4 可增强 T 细胞的活化和增值，包括肿瘤浸润效应 T 细胞的激活和增值。抑制 CTLA-4 信号通路也可降低调节 T 细胞功能，这可能有助于 T 细胞反应性普遍提高，包括抗肿瘤免疫反应。

1. 全球患者数据

在 785 例患有晚期黑色素瘤的患者中研究了伊匹木单抗的药代动力学，患者接受的诱导剂量范围为 0.3-10 mg/kg，每 3 周给药一次，共 4 剂。结果显示，伊匹木单抗的 C_max、C_min和 AUC 在所评估剂量范围内与剂量成比例。伊匹木单抗每 3 周重复给药后，发现清除率不随时间变化，并观察到极小系统蓄积情况，由蓄积指数 1.5 倍或更低所证实。伊匹木单抗的稳态在第 3 剂时达到。基于群体药代动力学分析，得到以下伊匹木单抗的平均值（变异系数％）参数：终末半衰期为 15.4 天（34.4％）；系统清除率为 16.8 mL/h（38.1％）；稳态分布容积为 7.47L（10.1％）。在 3 mg/kg 诱导方案的稳态下达到的平均（变异系数％）伊匹木单抗 C_min为 19.4 μg/mL（74.6％）。

伊匹木单抗清除率随着体重和基线时 LDH 的升高而递增；然而，在基于 mg/kg 给药的时候，在乳酸脱氢酶（LDH）或体重增加时无需调整剂量。年龄（范围 23-88 岁）、性别、布地奈德或达卡巴嗪伴随用药、体能状态、HLA-A2*0201 状态、轻度肝损伤、肾损伤、免疫原性和既往接受抗癌治疗不会影响清除率。评估伊匹木单抗在儿童患者或肝肾损伤患者中药代动力学的对照研究尚未开展。

根据一项对 497 例晚期黑色素瘤患者的暴露量-反应的分析，总生存期与既往全身抗癌治疗无关，并且随着伊匹木单抗 C_minss血浆浓度的升高而递增。

本品与纳武利尤单抗联用：

当伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次与纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次联合给药时，伊匹木单抗的清除率与其单药治疗时相比升高了 30％，纳武利尤单抗的清除率与其单药治疗时相比没有变化。

当伊匹木单抗 1 mg/kg 与纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 3 周一次联合给药时，伊匹木单抗的清除率与其单药治疗时相比没有变化。

当伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合给药时，伊匹木单抗的清除率在存在抗伊匹木单抗抗体的情况下升高了 5.7%，纳武利尤单抗的清除率在存在抗纳武利尤单抗抗体的情况下升高了 20%。这些变化被认为不具有临床相关性。

2. 中国患者数据

根据 2379 例患者可用数据汇总进行的群体药代动力学（PPK）分析，基于 11 项黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌患者的全球研究（n＝2223）和 3 项中国黑色素瘤和结直肠癌患者的研究（n＝156），中国患者伊匹木单抗的清除率和暴露量与非亚裔患者相似（＜20％差异），未观察到伊匹木单抗在单药治疗时药代动力学的种族差异。

纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的药代动力学在研究 CA209672 中通过非房室分析进行了评估，给药剂量包括：纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次（n＝9）；纳武利尤单抗 3 mg/kg 联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 3 周一次共 4 次，之后给予纳武利尤单抗 240 mg 每 2 周一次（n＝9）；纳武利尤单抗 1 mg/kg 联合伊匹木单抗 3 mg/kg 每 3 周一次共 4 次，之后给予纳武利尤单抗 240 mg 每 2 周一次（n＝9）。在中国受试者中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗给药时的药代动力学，或伊匹木单抗联合纳武利尤单抗给药时的药代动力学，分别与纳武利尤单抗或伊匹木单抗单药治疗时的药代动力学相似。

3. 特殊人群

肾损伤

在对转移性黑色素瘤患者的临床研究数据进行群体药代动力学分析中发现，既往存在轻度和中度肾损伤的情况不影响伊匹木单抗的清除率。既往存在重度肾损伤的临床和药代动力学数据有限，无法确定剂量调整的潜在需求。

肝损伤

在对转移性黑色素瘤患者的临床研究数据进行群体药代动力学分析中发现，既往存在轻度肝损伤的情况不影响伊匹木单抗的消除率。既往存在中度肝损伤的临床和药代动力学数据有限，无法确定剂量调整的潜在需求。在临床研究中未发现既往存在重度肝损伤的患者。

在与伊匹木单抗联合治疗后，纳武利尤单抗单药给药的推荐剂量相关的额外临床疗效和安全性信息，请查阅纳武利尤单抗的药品说明书。

CA209227 是一项在转移性或复发性 NSCLC 患者中开展的随机、开放标签、多部分的试验。该研究纳入了经组织学确诊为 IV 期或复发性 NSCLC（根据第 7 届国际肺癌研究协会[ASLC]分类）、ECOG 能体状态评分为 0 或 1、且既往未接受过全身抗癌治疗的患者（＞18 岁）。在入组患者时不考虑患者的肿瘤 PD-L1 状态。如果患者存在已知对现有靶向抑制剂治疗敏感的 EGFR 突变或 ALK 易位、未经治疗的脑部转移、癌性脑膜炎、活动性自身免疫性疾病或需接受全身性免疫抑制治疗的疾病，则排除在本研究之外。对于经治疗的脑转移患者，如果神经系统功能在入组前至少 2 周恢复至基线水平，且停用皮质类固醇或接受稳定剂量或减量中的每天剂量 ≤ 10 mg 的强的松（或等效剂量）至少 2 周，则符合研究入组条件。主要有效性结果是基于该研究第 1a 部分，仅限于 PD-L1 肿瘤表达 ≥ 1% 的患者。在中心实验室采用 PD-L1IHC28-8pharmDx 分析对肿瘤标本进行前瞻性评估。按肿瘤组织学检查（非鳞状 vs 鳞状）对随机化进行分层。有效性评价依赖于以下两组之间的比较：

化疗方案包括：对于非鳞状 NSCLC，采用培美曲塞（500 mg/m²）和顺铂（75 mg/m²），或培美曲塞（500 mg/m²）和卡铂（AUC5 或 6）；对于鳞状 NSCLC，采用吉西他滨（1000 或 1250 mg/m²）和顺铂（75 mg/m²），或吉西他滨（1000 mg/m²）和卡铂（AUC5）（吉西他滨在每个周期的第 1 和 8 天给药）。

持续进行研究治疗，直至出现疾病进展、不可接受的毒性或治疗时间达到 24 个月。在出现疾病进展后，如果患者的临床状况稳定且研究者认为继续治疗可带来临床获益，则可继续进行治疗。如果患者因伊匹木单抗导致的不良事件而终止联合治疗，则可继续接受纳武利尤单抗单药治疗。研究药物首次给药后 12 个月内，每 6 周进行一次肿瘤评估，之后每 12 周进行一次评估，直至疾病进展或研究治疗终止。主要有效性结局指标是 OS。其他有效性结局指标包括 BICR 评估的 PFS、ORR 和缓解持续时间。

在第 1a 部分中，共 793 例患者随机接受本品和纳武利尤单抗联合治疗（n = 396）或含铂双药化疗（n = 397）。中位年龄为 64 岁（范围：26-87），其中 49% 的患者 ≥ 65 岁和 10% 的患者 ≥ 75 岁，76% 的患者为白人，65% 的患者为男性。患者的基线 ECOG 体能状态评分为 0（34%）或 1（65%），50% 患者的 PD-L1 ≥ 50%，29% 患者为鳞状组织学，71% 患者为非鳞状组织学，10% 患者存在脑部转移，85% 患者为既往/当前吸烟者。

这项研究表明，与含铂双药化疗组相比，随机分配到本品联合纳武利尤单抗治疗组的 PD-L1 ≥ 1% 患者的 OS 出现统计学显著性改善。OS 结果如表 4 和图 1 所示。

BICR 评估的 PFS 显示 HR 为 0.82（95%CI：0.69，0.97），本品联合纳武利尤单抗组的中位 PFS 为 5.1 个月（95%CI：4.1，6.3），含铂双药化疗组为 5.6 个月（95%CI：4.6，5.8）。本品联合纳武利尤单抗组中 BICR 评估确认的 ORR 为 36%（95%CI：31，41）；含铂双药化疗组为 30%（95%CI：26，35）。本品联合纳武利尤单抗组的中位缓解持续时间为 23.2 个月，含铂双药化疗组为 6.2 个月。

在一项随机、开放性 III 期研究（CA209743）中，评估了伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次与纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次联合治疗的安全性和疗效。该研究纳入了经组织学证实且既往未经治疗的上皮样或非上皮样组织学恶性胸膜间皮瘤患者（18 岁或以上），ECOG 体能状态为 0 或 1，在首次研究治疗后 14 天内未进行姑息性放疗。无论患者的肿瘤 PD-L1 状态如何，均可入选。

患有原发性腹膜、心包、睾丸或鞘膜间皮瘤、间质性肺病、活动性自身免疫病、需要全身免疫抑制的医学病症和脑转移（除非手术切除或接受立体定向放疗，并且在入组前 3 个月内无进展）的患者被排除在试验之外。随机分组按组织学（上皮样 vs.肉瘤样或混合组织学亚型）和性别（男性 vs.女性）进行分层。

共有 605 名患者被随机分配接受纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗（n = 303）或化疗（n = 302）治疗。纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的患者接受纳武利尤单抗 3 mg/kg 每 2 周一次，30 分钟静脉给药，联合伊匹木单抗 1 mg/kg 每 6 周一次，30 分钟静脉给药，最长治疗 2 年。化疗组的患者最多接受 6 个周期的化疗（每个周期为 21 天）。化疗药包括顺铂 75 mg/m²和培美曲塞 500 mg/m²或卡铂 5AUC 和培美曲塞 500 mg/m²。

治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或治疗长达 24 个月。如果患者临床稳定并且研究者认为其可从临床获益，则治疗将在疾病进展之后继续进行。因伊匹木单抗导致的不良反应而停止联合治疗的患者可以继续接受纳武利尤单抗单药治疗。从研究治疗的首次剂量开始的头 12 个月，每 6 周进行一次肿瘤评估，然后每 12 周进行一次肿瘤评估，直至疾病进展或研究治疗停止。

CA209743 基线特征在所有治疗组中基本平衡。中位年龄为 69 岁（范围：25-89 岁），72% ≥ 65 岁，26% ≥ 75 岁。大多数患者是白人（85%）和男性（77%）。基线 ECOG 体能状态为 0（40%）或 1（60%），PD-L1 ≥ 1% 的患者为 80%，PD-L1<1% 的患者为 20%，75% 为上皮样组织学，25% 为非上皮样组织学。

CA209743 的主要疗效结局评估指标是 OS。其他疗效终点为 PFS、ORR、缓解持续时间和疾病控制率（DCR），由设盲独立中心审查（BICR）采用改良的 RECIST 标准进行评估。

研究证实，在预先指定的中期分析时（至少观察到 403 起事件，占最终分析计划事件数目的 85%），随机至纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的患者较之化疗组患者 OS 显著改善。OS 的最短随访时间为 22 个月。

疗效结果如图 2、图 3 和表 5、表 6 所示。

CHECKMATE-8HW 是一项在已知肿瘤 MSI-H 或 dMMR（MSI-H/dMMR）状态（根据当地实践标准使用 PCR、NGS 或 IHC 方法进行测定）的不可切除或转移性 CRC 患者中进行的随机、多组、III 期、开放性试验。对用于确定当地 MSI-H/dMMR 状态的患者肿瘤标本，采用 PCR（IdyllaMSI）检测对 MSI-H 状态以及采用 IHC（OmnisMMR）检测对 dMMR 状态进行了回顾性中心评估。通过任一项中心检测确认 MSI-H/dMMR 状态的患者构成了主要研究人群。疗效评价依赖于两个治疗组之间的比较：纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗对比研究者选择的化疗。

该试验入组了接受一线治疗的不可切除或转移性疾病患者。该试验排除了有症状、患有活动性自身免疫性疾病、使用全身性皮质类固醇或免疫抑制剂或接受过免疫检查点抑制剂治疗的脑转移患者。

患者随机分配接受以下任一种治疗：

o mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶）联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗：奥沙利铂 85 mg/m²，亚叶酸 400 mg/m²和氟尿嘧啶 400 mg/m²推注，继之以氟尿嘧啶 2400 mg/m²输注 46 小时，每 2 周一次。在每 2 周一次 mFOLFOX6 给药前给予贝伐珠单抗 5 mg/kg 或西妥昔单抗 500 mg/m²。

o FOLFIRI（伊立替康、亚叶酸和氟尿嘧啶）联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗：伊立替康 180 mg/m²，亚叶酸 400 mg/m²和氟尿嘧啶 400 mg/m²推注，继之以氟尿嘧啶 2400 mg/m²输注 46 小时，每 2 周一次。在每 2 周一次 FOLFIRI 给药前给予贝伐珠单抗 5 mg/kg 或西妥昔单抗 500 mg/m²。

疗效评价依赖于对随机分配至纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合治疗组与化疗组的经中心确认 MSI-H/dMMR 状态的 mCRC 患者进行比较。

按肿瘤位置（右侧 vs 左侧）进行分层随机。根据 BICR 评估的疾病进展情况，随机分配至化疗组的患者可接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。

研究治疗可持续至出现疾病进展、不可接受的毒性或治疗时间长达 2 年。因伊匹木单抗导致的不良反应而停止联合治疗的患者，允许继续接受纳武利尤单抗单药治疗。如果研究者确定仍有临床获益且患者可耐受治疗，则可在根据 RECIST1.1 评估的疾病进展后，给予纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗。在最初 24 周内，根据 RECISTv1.1 每 6 周进行一次肿瘤评估，此后每 8 周进行一次，直至第 96 周，此后每 16 周进行一次，直至第 146 周，此后每 24 周进行一次。

该研究的主要疗效结局指标为 BICR 根据 RECIST1.1 评估的 PFS。其他疗效指标包括 BICR 评估的 ORR、OS 和缓解持续时间。

共有 303 例既往未经治疗的转移性疾病患者随机入组研究，包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗组的 202 例患者，及化疗组的 101 例患者。其中 255 例经中心确认为 MSIH/dMMR 状态，包括纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的 171 例患者，及化疗组的 84 例患者。所有随机分组的既往未经治疗的转移性疾病患者的基线特征如下：中位年龄为 63 岁（范围：21-87 岁），46% 的患者 ≥ 65 岁，18% ≥ 75 岁；46% 的患者为男性，86% 为白人。基线 ECOG 体能状态评分为 0（54%）和³1（46%）；肿瘤位置为右侧或左侧的患者分别占 68% 和 32%；在 223 例已知状态的患者中，39 例患者被确诊为林奇综合征。既往未经治疗的经中心确认为 MSI-H/dMMR 状态的转移性疾病患者的基线特征与所有随机分组的既往未经治疗的患者一致。在 101 例随机分配至化疗组的患者中，88 例患者根据研究方案接受了化疗，其中 58% 的患者接受含奥沙利铂的给药方案，42% 的患者接受含伊立替康的给药方案。此外，66 例患者接受了靶向药物治疗，即贝伐珠单抗（64%）或西妥昔单抗（11%）。

在此次计划的期中分析中，研究达到其主要终点，证明与化疗组相比，在随机分配至纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗组的经中心确认为 MSI-H/dMMR 状态的患者中 BICR 评估的 PFS 达到具有统计学意义的改善。BICR 评估的 PFS 结果参见表 7 和图 4。在此次期中分析时，由于检验层级的缘故，未检验其他终点。

CA2099DW 是一项在不可切除或晚期 HCC 患者中开展的随机（1：1）、开放标签试验。该试验纳入了经组织学确认的 HCC、ChildPughA 级、ECOG 体能状态 0 或 1、既往未接受过针对晚期疾病全身系统治疗的成人患者（18 岁或以上）。入组前未强制要求进行食管胃十二指肠镜检查。该试验排除了患有活动性自身免疫性疾病、脑或软脑膜转移、肝性脑病病史（随机化后 12 个月内）、有临床意义的腹水、需要全身免疫抑制的疾病、HIV 感染或活动性合并乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）或 HBV 和丁型肝炎病毒（HDV）感染的患者。

患者随机接受：

o 仑伐替尼 8 mg 口服每日一次（如果体重<60 kg）或 12 mg 口服每日一次（如果体重 ≥ 60 kg），或

o 索拉非尼 400 mg 口服每日两次

按照病因（HBVvs.HCVvs.非病毒）、大血管浸润和/或肝外扩散（存在或不存在）和甲胎蛋白水平（ ≥ 400 或<400 ng/mL）进行分层随机化。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的研究治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性或最长治疗时间达到 2 年。由于伊匹木单抗引起不良反应而停止联合治疗的患者被允许继续接受纳武利尤单抗单药治疗。如果患者临床稳定，并且研究者认为患者有临床获益，则允许在 RECIST1.1 定义的疾病进展之后继续接受治疗。在基线、随机化后第 9 周和第 16 周进行肿瘤评估，然后每 8 周一次，直至 48 周，然后每 12 周一次，直至疾病进展、治疗中止或开始后续治疗。所有随机化患者的主要疗效终点指标为 OS。其他疗效指标包括基于 RECIST1.1 标准的 BICR 评估的 ORR 和 DOR，以及基于经过验证的生活质量量表的至症状恶化时间（TTSD）。

共有 668 例患者随机接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（n = 335）或研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼（n = 333）。在对照组中，分别有 85% 和 15% 的患者接受仑伐替尼或索拉非尼治疗。试验人群特征为：中位年龄为 66 岁（范围：20-89 岁），53% ≥ 65 岁，16% ≥ 75 岁，53% 为白人，44% 为亚洲人，2.2% 为黑人，82% 为男性。基线 ECOG 体能状态为 0（71%）或 1（29%）。34% 的患者有 HBV 感染，28% 有 HCV 感染，36% 没有 HBV 或 HCV 感染的证据。

19% 的患者患有酒精性肝病，11% 的患者患有非酒精性脂肪肝。大多数患者在基线时为 BCLCC 期（73%），19% 为 B 期，6% 为 A 期。Child-Pugh 评分为 5、6、 ≥ 7 的患者分别为 77%、20% 和 3%。共有 54% 的患者存在肝外扩散；25% 存在大血管浸润；33% 的患者 AFP 水平 ≥ 400µg/L。

疗效结果见表 8 和图 5。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与研究者选择的仑伐替尼或索拉非尼相比结果是基于至少 26.8 个月的随访。

根据 FACT-HepHCS 分量表，与仑伐替尼或索拉非尼相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗也显示出恶化风险的统计学显著降低（24%）（HR0.76[95%CI：0.62，0.93]；p = 0.0059）。至症状恶化时间定义为所有随机化受试者从随机化至 FACT-HepHCS 分量表出现有临床意义的下降（较基线至少下降 6 分）的时间。

在一项整合胚胎-胎仔发育和围产期发育的生殖毒性试验（ePPND）中，食蟹猴从妊娠早期器官形成开始直至分娩，每 3 周给予 1 次伊匹木单抗，在妊娠的前两期未见给药相关的生殖不良影响。从妊娠第 3 期开始，给药剂量 10-30 mg/kg（以药物暴露量（AUC）计，约为人用剂量 3 mg/kg 暴露量的 2.6-7.2 倍）时，可见剂量相关的流产、死胎、早产（相应较轻的出生体重）增加以及胎仔死亡率增加。此外，分娩前，在子宫内暴露于伊匹木单抗 30 mg/kg（AUC 约为人用剂量 3 mg/kg 暴露量的 7.2 倍）的 2 只幼仔可见泌尿生殖系统畸形，其中一只雌性可见左肾和输尿管单侧发育不全，一只雄性可见尿道口闭塞，伴有尿路梗阻和阴囊皮下水肿。伊匹木单抗在 10 和 30 mg/kg 给药剂量下可分泌至乳汁，浓度分别为 0.1 和 0.4 μg/mL，最高可达稳态血药浓度的 0.3%。

转基因 CTLA-4 杂合子（CTLA-4 + /-）小鼠可正常生存并产下健康的 CTLA-4 + /-的子代。CTLA-4 + /-杂合子小鼠交配后也可产下 CTLA-4 基因缺陷子代（CTLA-4-/-纯合子），CTLA-4-/-子代小鼠出生时健康，但在 2 周龄时可见多器官淋巴增生症状，在 3-4 周龄时全部死亡，均伴有严重的淋巴增生和多种器官组织损坏。