盐酸决奈达隆片（石药集团）

400 mg（按 C₃₁H₄₄N₂O₅S 计）。

本品不良反应资料均来自国外临床研究中所获得的数据。 

1. 在[注意事项]部分详细说明了下列安全性问题： 

新发心衰或心衰恶化；肝损伤；服用非保钾类利尿剂引起低钾血症和低镁血症的患者；QT 间期延长。 

2. 临床研究经验： 

在 5 项安慰剂对照研究（即 ATHENA、EURIDIS、ADONIS、ERATO 和 DAFNE）的基础上，对决奈达隆 400 mg 每日两次（bid）用于房扑或房颤患者的安全性进行了评价。在这些研究中，共计 6285 名患者进行了随机分组治疗，3282 名患者接受了本品 400 mg 每日两次治疗，2875 名患者接受了安慰剂治疗。在整个研究期间，平均暴露时间为 12 个月。在 ATHENA 研究中，最长随访期为 30 个月。 

在临床试验中，决奈达隆组、安慰剂组患者因不良反应而提前停药的比例分别为 11.8%、7.7%。导致本品停药的最常见不良反应是胃肠道功能紊乱（3.2% vs 安慰剂组的 1.8%）以及 QT 间期延长（1.5% vs 安慰剂组的 0.5%）。 

临床研究中，决奈达隆 400 mg 每日两次组最常见的不良反应是腹泻、恶心、腹痛、呕吐和虚弱。 

在 AF 或 AFL 患者中，用决奈达隆 400 mg 每日两次治疗出现的不良反应要比安慰剂更常见。表 1 按系统器官分类列出不良反应，并以发生率降序排列。 

还有报道称在用本品治疗的患者中，光敏反应和味觉障碍的发生率低于 1%。 

表 2 中的实验室数据/ECG 指标是使用本品 400 mg 每日两次治疗的报告结果。 

对人口统计学因素（如，性别或年龄对不良事件发生率的影响）的评估表明任何亚组均无不良事件增加。 

3. 上市后经验： 

上市后临床应用期间发现了以下不良反应： 

由于这些反应是从人数不确定的人群中自发报告的，因此并不总能可靠地估算出其频率或证实其与药物暴露之间的因果关系。 

1. 心脏：新发或加重的心力衰竭[见注意事项]。 

2. 肝脏：肝损伤[见注意事项]。 

3. 呼吸系统：间质性肺病（包括肺炎和肺纤维化）。 

4. 免疫：过敏反应，包括血管性水肿。 

5. 血管：脉管炎，包括白细胞破坏性脉管炎。

本品禁用于以下患者：

·对本品活性成分或任何成分过敏。

·永久性心房颤动（不打算或无法转复正常窦性心律的患者）[见警告与注意事项]。

·近期出现失代偿需住院治疗或症状为纽约心脏学会分类 IV 级的症状性心衰 [见警告与注意事项]。

·II 度或 III 度房室传导阻滞或病窦综合征患者（除非已安装正常工作的起搏器）。

·心动过缓（每分钟心率小于 50 次）的患者。

·伴随使用强效 CYP3A 抑制剂，如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、环孢霉素、泰利霉素、克拉霉素、奈法唑酮和利托那韦[参见药物相互作用]。

·伴随使用可以延长 QT 间期以及可能增加尖端扭转型室性心动过速风险的药品或天然药物，如酚噻嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药、某些口服大环内酯类抗生素以及 I 类和 III 类抗心律失常药。

·之前有过与使用胺碘酮有关的肝毒性或肺毒性。

·Bazett QTc 间期 ≥ 500ms 或 PR 间期 ＞ 280ms。

·重度肝损伤。

·妊娠（X 级）：孕妇服用本品时可能对胎儿造成伤害。孕妇或计划怀孕的妇女禁用本品。如果在妊娠期间使用了本品，或者患者在服用本品期间怀孕，应当告知患者对胎儿的潜在风险 [参见孕妇及哺乳期妇女用药]。

·哺乳期妇女 [参见孕妇及哺乳期妇女用药]。

尚缺乏中国人群的药理毒理研究数据，以下数据均来自国外的药理毒理研究。 

药理作用

决奈达隆的作用机制不明。决奈达隆显示了 Vaughan-Williams 所有 4 类抗心律失常药的特性，但尚不清楚哪个特性对决奈达隆临床效应的贡献程度。 

药效学

电生理效应

决奈达隆表现出全部四种 Vaughn-Williams 抗心律失常类别的性质，但这些作用对临床效应的贡献尚不清楚。健康受试者口服决奈达隆 1600 mg 每日一次，或 800 mg 每日两次，共给药 14 天，以及 1600 mg 每日两次，共给药 10 天后，研究决奈达隆对 12 导联 ECG 指标（心率、PR 和 QTc）的影响。决奈达隆 400 mg 每日 2 次给药组未见对心率的明显影响；800 mg 每日 2 次组观察到心率中度降低（约 4bpm）。延长 PR 间期有明显的剂量依赖效应，在 400 mg 每日两次给药组，PR 间期增加 5ms，在 1600 mg 每日两次给药组，PR 间期增加高达 50ms。延长 QTc 间期有中度的剂量依赖效应，在 400 mg 每日两次给药组，QTc 间期增加 10ms，在 1600 mg 每日两次给药组 QTc 间期增加高达 25ms。 

DAFNE 研究

DAFNE 是在复发性 AF 患者中进行的一项剂量-效应研究，通过与安慰剂比较，以评估决奈达隆维持窦性心律的效果。在本研究中决奈达隆剂量为 400、600 和 800 mg 每日 2 次，当剂量超过 400 mg 时，疗效未增加，但耐受性反而降低。

ATHENA 研究

ATHENA 是一项随机、双盲、国际多中心、安慰剂对照的决奈达隆临床研究，共纳入 4628 例伴有 AF/AFL 新发病史的窦性心律或将转为窦性心律的患者。研究的目的为了考察决奈达隆能否延缓任何原因导致的死亡或心血管原因导致的住院。 

最初计划入组患者年龄为 ≥ 70 岁，或 ＜ 70 岁并伴有至少 1 种危险因子（包括高血压、糖尿病、脑血管意外史、左心房直径 ≥ 50 mm 或 LVEF＜0.40），后将入组标准改为患者年龄 ≥ 75 岁，或 ≥ 70 岁并伴有至少 1 种危险因子。患者必须患有 AF/AFL 并在之前 6 个月内有记录证明的窦性心律。患者在随机分组时可能为 AF/AFL 或为窦性心律，但是，非窦性心律的患者计划在抗凝治疗后接受电或化学转复为正常窦性心律。 

受试者随机入组，在进行包括β-受体阻滞剂（71%）、ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARBs）（69%）、地高辛（14%）、钙拮抗剂（14%）、他汀类药物（39%）、口服抗凝药（60%）、阿司匹林（44%）、其它长期抗血小板治疗药（6%）和利尿剂（54%）在内的心血管病常规治疗的基础上，同时接受 ≤ 30 个月（随访中位数：22 个月）盐酸决奈达隆片 400 mg 每日 2 次（2301 名患者）或安慰剂（2327 名患者）的治疗。 

研究的主要终点指标为至心血管原因导致首次住院的时间，或至任何原因导致死亡的时间。对至任何原因导致死亡的时间、至心血管原因导致首次住院的时间、至心血管死亡的时间和至所有致死原因的时间都进行了分析。 

患者的年龄范围为 23-97 岁，42% 的患者 ≥ 75 岁，47% 的患者为女性，大多数为白种人（89%），约 71% 的患者无心衰史。射血分数的中位数为 60%，29% 的患者存在心力衰竭，多为纽约心脏学会分类 II 级（17%），大多数患者伴有高血压（86%）和器质性心脏病（60%）。 

结果见表 3：与安慰剂相比，决奈达隆使由于心血管原因住院或任何原因导致死亡的合并终点减少了 24.2%，这种差异完全是由因 AF 相关的心血管病住院而造成的。 

其它终点、任何原因导致死亡和心血管原因导致首次住院情况见表 3。次要终点为某种特定类型全部首发事件，无论它们之前是否为不同类型的事件。 

Kaplan-Meier 累积发病率曲线显示，到达首个事件的时间如图 1 所示。事件曲线在早期即分离，并在 30 个月的随访期间继续分离。 

图 1. 从随机入组至首次由于心血管病原因住院或任何原因导致死亡的累计发生率曲线 

住院治疗的原因包括严重出血（两组均为 1%）、晕厥（两组均为 1%）和室性心律失常（两组均为 ＜ 1%）。 

基于基线特征或应用药物（血管紧张素转换酶抑制剂；ARBs、β-受体阻断剂、地高辛、他汀类药物、钙通道阻滞剂、利尿剂），在所有亚组中，因心血管疾病住院或全因死亡的降低基本一致（参见图 2）。 

EURIDIS 和 ADONIS 研究

在 EURIDIS 和 ADONIS 研究中，以前发作过 AF 或 AFL 的窦性心律患者共计 1237 名，在门诊进行随机分组，在常规治疗（包括口服抗凝剂、β阻滞剂、ACE 抑制剂或 ARB、长期抗血小板药、利尿剂、他汀类药物、地高辛和钙离子通道阻滞剂）基础上，给予决奈达隆片 400 mg 每日 2 次（n = 828）或安慰剂（n = 409）治疗。患者在研究入组前 3 个月内至少有一次有 ECG 证实的 AF/AFL 发作，但至少有 1 小时为窦性心律。患者年龄在 20 岁至 88 岁之间。大部分为白人（97%）、男性（70%）患者。最常见的合并症为高血压（56.8%）和器质性心脏病（41.5%），包括冠心病（21.8%）。对患者随访 12 个月。 

在 EURIDIS 研究和 ADONIS 研究的汇总数据及单一试验中，决奈达隆推迟了 AF 或 AFL（主要终点）的首次复发时间，在 12 个月的研究期间，AF/AFL 首次复发的风险约降低了 25%，12 个月时的复发率绝对差异约为 11%。 

ANDROMEDA 研究

近期因症状性心衰和重度左室收缩功能不全（室壁运动指数 ≤ 1.2）住院治疗的患者，随机分入本品 400 mg 每日两次组或相匹配的安慰剂组，主要复合终点为全因死亡或因心衰住院治疗。入组 ANDROMEDA 研究的患者主要为纽约心脏学会 II 级（40%）和 III（57%）级，只有 25% 在随机分组时有心房颤动。在招募了 627 名患者和中位随访时间为 63 天时，本试验因决奈达隆组死亡率过高而终止。决奈达隆组有 25 例患者（8.1%）死亡，而安慰剂组有 12 例患者（3.8%）死亡，风险比为 2.13（95% CI：1.07-4.25；p = 0.027），死亡的主要原因为心衰恶化。 

决奈达隆组中还出现因心血管原因住院增加的情况（71 例，安慰剂组 51 例）[参见禁忌] 

PALLAS 研究

永久性心房颤动（在随机化前 2 周内记录到心房颤动，至少在随机化前 6 个月心脏复律失败或未计划心脏复律）且伴有其他血栓栓塞危险因素（冠状动脉疾病、既往卒中或 TIA、症状性心力衰竭、LVEF＜40%、外周动脉闭塞性疾病或年龄 ＞ 75 岁且伴有高血压和糖尿病）的患者，被随机分配至决奈达隆 400 mg 每日 2 次组或安慰剂组。当入组 3236 名患者后（安慰剂 = 1617，决奈达隆 = 1619），安慰剂组中位随访期 3.7 个月，决奈达隆组 3.9 个月时，由于下列事件发生率显著增加，研究被终止： 

死亡率：决奈达隆组 25 例，安慰剂组 13 例（HR，1.94；CI，0.99-3.79）。决奈达隆组的大多数死亡被归因为心律失常/猝死（HR，3.26；CI：1.06-10.0）。在决奈达隆组死于心律失常的 13 例患者中，11 例患者报告有基线地高辛治疗。安慰剂组因心律失常死亡 4 例，均未使用地高辛。 

卒中：决奈达隆组 23 例，安慰剂组 10 例（HR，2.32；CI：1.11-4.88）。在治疗的最初 2 周观察到决奈达隆组卒中风险增加（决奈达隆组 10 例，安慰剂组 1 例），大多数决奈达隆治疗患者的 INR 未达到 2.0-3.0[见注意事项]。 

决奈达隆组中因心力衰竭住院：决奈达隆组 43 例/安慰剂组 24 例（HR，1.81；CI：1.10-2.99）。

遗传毒性：

决奈达隆 Ames 试验、程序外 DNA 合成试验或人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。中国仓鼠 V79 试验加入 S9 时结果为阳性。 

生殖毒性 ： 

大鼠经口给予决奈达隆 ≥ 10 mg/kg（根据 mg/m2 推算，相当于人体最大推荐剂量的 0.12 倍），可见雌性大鼠发情周期不规律和周期停止的发生率增加。 

决奈达隆 100 mg/kg（相当于人体最大推荐剂量的 1.2 倍），可见黄体、着床和活胎减少，未见对雄性大鼠交配行为或生育力的明显影响。 

妊娠大鼠经口给予决奈达隆 ≥ 80 mg/kg/天（相当于人体最大推荐剂量），可见胎仔外、内脏和骨骼畸形（颅裂、腭裂、松果体外翻不完全、短颌、颈动脉部分融合、躯体动脉部分融合、肝叶异常、下腔静脉部分重复、短指、缺指、并指和前和/或后畸形足）的发生率增加。妊娠兔经口给予决奈达隆 ≥ 20 mg/kg（试验的最低剂量，约为人体最大推荐剂量的 1/2），可见胎仔骨骼异常（胸廓和椎骨不规则、骨盆不对称）的发生率增加。 

致癌性：

小鼠和大鼠经口给予决奈达隆剂量高达 70 mg/kg/天和 300 mg/kg/天，给药 2 年，可见雄性小鼠（300 mg/kg/天，或根据 AUC 计算为人体最大推荐剂量的 5 倍）组织细胞性肉瘤、雌性小鼠（300 mg/kg/天，或根据 AUC 计算为人体最大推荐剂量的 8 倍）乳腺腺癌和雄性大鼠（70 mg/kg/天，或根据 AUC 计算为人体最大推荐剂量的 5 倍）血管瘤的发生率增加。