他达拉非片（广东东阳光）

临床研究经验

因为开展临床试验的条件差异较大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验的发生率相比，也可能无法反映实践中观察到的发生率。

在全球的临床试验中，共有超过 9000 名男性服用了他达拉非。在每日一次服用他达拉非片的试验中，分别有 1434，905 和 115 名患者接受了为期至少 6 个月、1 年和 2 年的治疗。对于按需服用他达拉非片，分别有超过 1300 和 1000 名受试者，接受了至少 6 个月和 1 年的治疗。

按需服用他达拉非片治疗 ED

在持续 12 周的 8 项主要的安慰剂对照 3 期研究中，平均年龄为 59 岁(范围为 22～88)，接受他达拉非 10 mg 或 20 mg 治疗的患者因不良事件导致的终止率为 3.1%，与之相比，接受安慰剂治疗的患者为 1.4%。

在安慰剂对照临床试验中按建议剂量给药，按需服用他达拉非片发生如下不良反应(见表 1)。

表 1：在按需服用他达拉非片治疗 ED 开展的 8 项主要的安慰剂对照 3 期研究中(包括一项在糖尿病患者中进行的研究)，发生率在他达拉非片(10 或 20 mg)治疗组为 ≥ 2%，且高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应

a 潮红包括：面潮红和潮红

每日一次服用他达拉非片治疗 ED

在持续 12 或 24 周的 3 项安慰剂对照 3 期研究中，平均年龄为 58 岁(范围为 21～82)，接受他达拉非治疗的患者因为不良事件导致的终止率为 4.1%，与之相比，安慰剂治疗的患者为 2.8%。

在持续 12 周的临床试验中报告了以下不良反应(见表 2)：

表 2：在每日一次服用他达拉非片治疗 ED 开展的 3 项为期 12 周的主要的安慰剂对照 3 期研究中(包括一项在糖尿病患者中进行的研究)，发生率在他达拉非片每日一次给药(2.5 或 5 mg)治疗组为 ≥ 2%，且高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应。

一项 24 周安慰剂对照的 3 期临床研究报告了以下不良反应(见表 3)：

表 3：在每日一次服用他达拉非片治疗 ED 开展的 1 项 24 周安慰剂对照 3 期研究中，发生率在他达拉非片每日一次给药(2.5 或 5 mg)治疗组为 ≥ 2%，且高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应

每日一次服用他达拉非片治疗 ED 合并 BPH

在持续 12 周的 3 项安慰剂对照临床试验中(其中 2 项在 BPH 患者中开展，1 项在 ED 合并 BPH 患者中开展)，平均年龄为 63 岁(范围：44～93 岁)，接受他达拉非治疗的患者因为不良事件导致的终止率为 3.6%，与之相比，安慰剂治疗的患者为 1.6%。他达拉非治疗组中至少 2 例患者报告的导致终止试验的不良反应包括头痛、上腹痛和肌痛。报告了以下不良反应(参见表 4)。

表 4：在持续 12 周的安慰剂对照的 3 项临床研究中(包括 2 项每日一次服用他达拉非片治疗 BPH 以及 1 项每日一次服用他达拉非片治疗 ED 合并 BPH)，发生率在用他达拉非片每日一次给药(5 mg)治疗组为 ≥ 1%，且高于安慰剂组的治疗中出现的不良反应

此外，他达拉非片治疗 BPH 或 ED 合并 BPH 的对照临床试验中报告的发生频率较低的不良反应(<1%)包括：胃食管反流病、上腹痛、恶心、呕吐、关节痛和肌肉痉挛。

背痛和肌痛的发生率参见表 1 至表 4。在他达拉非的临床药理学试验中，背痛或肌痛一般发生在给药后 12～24 小时，通常在 48 小时内得以缓解。他达拉非治疗引起的背痛/肌痛的特点是，弥散性的双下腰、臀部、大腿或胸腰部肌肉不适，卧位时加重。一般而言，发生的疼痛严重程度为轻度或中度，无需治疗即可缓解，但是也有较低发生率的严重背痛报告(所有报告 ＜ 5%)。如果需要进行治疗，对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药一般是有效的；然而，少数需要治疗的受试者，采用了弱麻醉剂(如可待因)。总体而言，按需服用他达拉非片的所有受试者中，约有 0.5% 因为背痛/肌痛而终止治疗。在为期 1 年的开放扩展研究中，分别有 5.5% 和 1.3% 的患者报告了背痛和肌痛。诊断检验，包括炎症、肌肉损伤和肾损伤的测定表明，没有具有医学意义的病理基础。每日一次服用他达拉非片治疗 ED、BPH 和 ED 合并 BPH 的发生率参见表 2、3 和 4。在每日一次服用他达拉非片的研究中，背痛和肌痛的不良反应一般为轻度或中度，在针对所有适应症的各项研究中的终止率 ＜ 1%。

在所有按需服用他达拉非片治疗 ED 的安慰剂对照临床试验中，65 岁及以上的患者服用他达拉非片时出现腹泻的频率更高(2.5% 的患者)。

在所有他达拉非片的研究中，色觉变化的报告是罕见的(＜0.1% 的患者)。

以下小节中指出了在每日一次或按需服用他达拉非片的对照临床试验中，报告的其他较为少见(＜2%)的不良事件。这些事件与他达拉非片的因果关系并不明确。这份列表中未包括极轻微的事件，与药物无明确关系的事件，以及不准确无意义的报告。

全身——无力，面部水肿，疲劳，疼痛，外周性水肿

心血管——心绞痛，胸痛，低血压，心肌梗死，直立性低血压，心悸，昏厥，心动过速

消化——肝功能检查异常，口干，吞咽困难，食管炎，胃炎，γ-谷氨酰转移酶(GGTP，Gamma Glutamyl Transpeptidase)升高，稀便，恶心，上腹痛，呕吐，胃食管反流病，痔疮出血，直肠出血

肌肉骨骼——关节痛，颈痛

神经——头晕，感觉减退，失眠，感觉异常，嗜睡，眩晕

肾脏和泌尿——肾损害

呼吸——呼吸困难，鼻出血，咽炎

皮肤和附件——瘙痒，皮疹，出汗

眼部——视觉模糊，色觉改变，结膜炎(包括结膜充血)，眼痛，流泪增加，眼睑肿胀

耳部——听力突然降低或丧失，耳鸣

泌尿生殖——勃起增加，自发性阴茎勃起

上市后经验

他达拉非片批准上市之后发现了以下的不良反应。由于这些不良反应是在不确定规模的人群中自发报告的，因此并不能可靠的估算其发生率或建立与药物暴露水平的因果关系。选择这些事件的原因包括严重性、报告频率、缺乏明确的其他原因或上述原因都有。

心血管和脑血管——严重的心血管事件，包括心肌梗死，心源性猝死，卒中，胸痛，心悸，以及心动过速，在上市后有报道与服用他达拉非有时间关系。其中大多数患者(并非所有患者)原本就有心血管风险因素。据报告，很多事件发生于性生活过程中或之后不久，很少发生在服药后但未进行性生活。其他则是在服用他达拉非片进行性生活后数小时到数天后报告的。不能确定这些事件是否与他达拉非片、性生活、患者原有的心血管疾病这些因素的共同作用或其他因素有直接关系(见[注意事项])。

全身——超敏反应，包括荨麻疹，斯约二氏综合征，以及剥脱性皮炎。

神经——偏头痛，癫痫，以及癫痫发作，短暂性遗忘症

眼部——视野缺失，视网膜静脉闭塞，视网膜动脉闭塞

非动脉性前部缺血视神经病变(NAION，Non-arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy)，是视力减退包括永久性失明的一项原因，在上市后罕见与磷酸二酯酶 5(PDE 5，Phosphodiesterase 5)抑制剂，包括与他达拉非片有时间关系的报告。这些患者大多数(但并非全部)原来就有发生 NAION 的解剖学或血管风险因素，包括但不限于：杯盘较小(“视神经盘拥挤”)，年龄超过 50 岁，糖尿病，高血压，冠心病，高脂血症以及吸烟(见[注意事项])。

耳部——在上市后报告了突发性听力减低或丧失的病例，与使用 PDE5 抑制剂，包括他达拉非片有时间关系。在某些病例中报告了医学条件或其他因素可能引起耳部的不良事件。在多数病例中，医疗随访信息有限。不能确定这些事件是否与使用他达拉非片，患者原有的丧失听力的风险因素，与这些因素的共同作用或其他因素有直接关系(见[注意事项])。

泌尿生殖——持续勃起(见[注意事项])。

国外试验数据

健康受试者中，在 2.5～20 mg 剂量范围内，他达拉非 AUC 随剂量成比例地增高。每日用药一次，在 5 天内达到稳态血药浓度，暴露水平大约是单次用药后的 1.6 倍。在一项单独的健康男性受试者研究中，测定了他达拉非 20 mg 单次给药，以及 5 mg 单次和每日一次多次给药后的平均他达拉非浓度(见图 4)。

图 4：他达拉非 20 mg 单次给药以及 5 mg 单次和每日一次多次给药后，血浆他达拉非浓度(平均值±SD)

吸收——单次口服给药后，他达拉非在 30 分钟～6 小时(中位时间 2 小时)达到平均最大观测血浆浓度(Cmax)。口服他达拉非片后的绝对生物利用度尚未明确。

他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以他达拉非片可以与或不与食物同服。

分布——口服给药后的平均表观分布容积约为 63 升，说明他达拉非分布进入组织。在治疗浓度，血浆内 94% 的他达拉非与蛋白结合。

在健康受试者中，仅有不到 0.0005% 服药剂量的药物出现在精液内。

代谢——他达拉非主要由 CYP3A4 代谢为儿茶酚代谢产物。儿茶酚经过广泛的甲基化和葡萄糖醛酸化，分别形成甲基儿茶酚和甲基儿茶酚葡萄糖醛酸结合物。主要的循环代谢产物为甲基儿茶酚葡萄糖醛酸。甲基儿茶酚浓度低于葡萄糖醛酸浓度的 10%。体外数据表明，观察到的代谢产物浓度不会产生药理学活性。

消除——在健康受试者口服他达拉非平均清除率为 2.5L/小时，平均半衰期为 17.5 小时。他达拉非主要以无活性的代谢产物形式排泄，主要从粪便(约 61% 的剂量)，少部分从尿中排出(约 36% 的剂量)。

老年人——健康老年受试者(65 岁或以上)口服他达拉非清除率较低，使得 AUC 比 19～45 岁的健康受试者高 25%，对 Cmax 没有影响。无需根据年龄单独调整剂量。但应考虑到某些年龄较大的个体对药物的灵敏度较高(见[用法用量])。

儿童——未对 18 岁以下个体进行他达拉非的评价(见[用法用量])。

糖尿病患者——在患有糖尿病的男性患者给予他达拉非 10 mg 后，AUC 比健康受试者降低约 19%，Cmax 降低约 5%。无需调整剂量。

肝损害

在临床药理学研究中，他达拉非给药剂量为 10 mg，在轻度和中度肝损害受试者(Child-Pugh A 级或 B 级)的 AUC 与健康受试者相似。对肝损害的患者每日服用超过 10 mg 他达拉非的情况，目前尚无资料。关于重度肝损害(Child-Pugh 分级 C)患者的数据有限。(见[用法用量]及[注意事项])。

肾损害

在单剂量他达拉非(5～10 mg)临床药理学研究中，他达拉非的 AUC 在轻度(肌酐清除率 51～80 ml/min)或中度(肌酐清除率 31～50 ml/min)肾损害患者中增加了一倍。在进行血液透析的终末期肾病受试者中，10 或 20 mg 他达拉非单次给药后，Cmax 增加了 2 倍，AUC 增加了 2.7～4.1 倍。肾功能受损的受试者，总甲基儿茶酚(游离 + 葡萄糖醛酸化的)的暴露水平是肾功能正常者的 2～4 倍。透析(在给药后 24～30 小时进行)对他达拉非或代谢消除没有影响。在一项剂量为 10 mg 的临床研究(N = 28)中，中度肾损害的男性患者发生背痛作为限制性不良事件。剂量为 5 mg 时，背痛的发生率和严重程度，与一般人群没有显著差异。在进行透析的患者中，服用 10～20 mg 他达拉非没有报告背痛的病例(见[用法用量]及[注意事项])。

进口药品在中国试验数据

在 24 名中国健康男性受试者中开展了一项双盲、平行组、安慰剂对照、单剂量他达拉非 10 mg 和 20 mg，三交叉的药代动力学试验，研究了中国健康男性单次服用 10 mg 或 20 mg 他达拉非的药代动力学特征(结果参见图 5，表 11)。

表 11：单剂量口服 10 mg 与 20 mg 他达拉非后药代动力学参数的几何平均值(CV%)

a 平均值(范围)

b 几何平均值(范围)

图 5：单剂量口服 10 mg 和 20 mg 他达拉非后，血清他达拉非浓度-时间曲线

(平均值±SD)

毒理研究

一般毒性：

小鼠、大鼠和犬给予他达拉非可见血管炎。当游离他达拉非暴露量达人体最大推荐剂量(MRHD)20 mg 时暴露量(AUC)的 2～33 倍时，小鼠和大鼠脾脏、胸腺和肠系膜淋巴结可见淋巴坏死和出血。当达到 1～54 倍时，犬中弥散性动脉炎发生率升高；12 个月犬毒性试验中，当达到 14～18 倍时未见弥散性动脉炎，2 只犬出现了白细胞(嗜中性粒细胞)显著减少和血小板降低及炎症症状，停药后 2 周后恢复。

遗传毒性：

他达拉非 Ames 试验、小鼠淋巴细胞正向突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

雄性或雌性大鼠经口给予他达拉非 400 mg/kg/天(以游离他达拉非暴露量计算相当于 MRHD 的 14 或 26 倍)，未见对生育力、生殖行为或生殖器官形态的影响。犬给予他达拉非连续 3～12 个月，20%～100% 的动物出现了与给药相关的不可逆的曲细精管上皮细胞变性和萎缩， ≥ 10 mg/kg/天剂量组 40%～75% 的动物出现精子生成数量降低。游离他达拉非在未观察到毒性反应剂量(NOAEL)时的系统暴露量与 MRHD 剂量下的相似。大鼠或小鼠连续 2 年给予他达拉非 400 mg/kg/天，未见与给药相关的睾丸变化。

妊娠大鼠或小鼠在器官形成期给予他达拉非，暴露量(AUC)达 MRHD 的 11 倍时，未见致畸性、胚胎毒性或胎仔毒性。

一项大鼠围产期发育毒性试验中，当母体给予高于 10 倍 MRHD 暴露量(AUC)的他达拉非，幼仔出生后生存率降低；在暴露水平高于 16 倍 MRHD 暴露水平时，出现母体毒性，但存活幼仔生长和发育未受影响。

在一项大鼠围产期发育毒性试验中，他达拉非 60、200 和 1000 mg/kg 剂量下可见幼仔出生后存活率降低。母体未见毒性剂量(NOEL)为 200 mg/kg/天(约为 MRHD 暴露量 AUC 的 16 倍)，发育毒性的 NOEL 为 30 mg/kg/天(约为 MRHD 暴露量 AUC 的 10 倍)。他达拉非和/或其代谢产物能够透过胎盘。

致癌性：

大鼠或小鼠 2 年致癌性试验中，他达拉非给药剂量高达 400 mg/kg/天，未见致癌性。以游离他达拉非的 AUC 计算，小鼠暴露量约为人男性服用 MRHD 20 mg 时暴露量的 10 倍，雄性和雌性大鼠约分别为 14 和 26 倍。

临床药理

对血压的影响

与安慰剂相比，健康男性受试者服用他达拉非 20 mg 后，仰卧位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为 1.6/0.8 mmHg)和在站立位收缩压和舒张压(平均最大降幅分别为 0.2/4.6 mmHg)均无显著差别。此外，心率也无显著变化。

与硝酸盐类药物合并给药时对血压的影响

临床药理学研究表明，他达拉非(5～20 mg)可增强硝酸盐的降压作用。因此，服用任何形式硝酸盐类药物的患者严禁服用他达拉非片(见[禁忌])。

一项研究评估了硝化甘油和他达拉非相互作用的程度，在服用他达拉非后的紧急情况下，可能需要服用硝化甘油。这是在 150 名男性受试者(包括患有糖尿病和/或已控制的高血压的患者)中进行的一项双盲、安慰剂对照的交叉研究，患者接受每日一次 20 mg 剂量他达拉非或匹配的安慰剂共 7 天。他达拉非最后一次给药后，在预先规定的时间点(他达拉非给药后 2、4、8、24、48、72 和 96 小时)，单次给予受试者 0.4 mg 舌下含服硝酸甘油(NTG，Nitroglycerin)。这项研究是为了测定在他达拉非给药后，何时才没有明显的血压相互作用。这项研究观察到给药后的前 24 小时的每个时间点，他达拉非和 NTG 均有显著的相互作用。在 48 小时按照大多数血流动力学指标，未观察到他达拉非和 NTG 之间的相互作用，但与安慰剂相比，更多他达拉非的受试者在这一时间点，血压降低幅度较大。在 48 小时后，未检测到这一相互作用(见图 1)。

图 1：他达拉非 20 mg 或安慰剂最后一次给药后 2(仅仰卧)、4、8、24、48、72 和 96 小时，舌下含服硝酸甘油引起的平均血压最大变化(他达拉非-安慰剂，点估计值和 90%CI)

因此，他达拉非片不得与硝酸盐类药物同时给药。对于服用他达拉非片的患者，仅在治疗危及生命的情况时考虑给予硝酸盐类药物，否则应至少在使用他达拉非片最后一个剂量之后的 48 小时再考虑给予硝酸盐类药物。即使在这种情况下，只有在具备严密的医疗监控和适当的血液动力学检测下才可以给予硝酸盐类药物(见[禁忌])。

与α-受体阻滞剂合并给药时对血压的影响

6 项随机、双盲、交叉的临床药理学试验研究了他达拉非与α-受体阻滞剂在健康男性受试者中可能发生的药物相互作用(见[用法用量]及[注意事项])。其中 4 项研究给予每日服用α-受体阻滞剂(至少 7 天)的健康男性受试者单次剂量的他达拉非。另两项研究给予每日重复给予他达拉非的男性受试者每日口服α-受体阻滞剂(至少 7 天)。

多沙唑嗪——进行了 3 项他达拉非与多沙唑嗪的临床药理学研究，多沙唑嗪是一种α1-肾上腺受体阻滞剂。

第一项多沙唑嗪研究中在 2 个周期中采用交叉设计，给予每日一次口服多沙唑嗪 8 mg 的健康受试者单次口服剂量 20 mg 的他达拉非或安慰剂(N = 18 名受试者)。多沙唑嗪给药至少 7 天后，同时给予多沙唑嗪和他达拉非或安慰剂(见表 5 和图 2)。

表 5：多沙唑嗪研究 1：收缩压的平均最大降幅(95%CI)

图 2：多沙唑嗪研究 1：收缩压相对于基线的平均变化

在他达拉非或安慰剂给药后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小时，手工测定血压。有一次或多次站立位收缩压小于 85 mmHg 或站立位收缩压较基线的降低超过 30 mmHg 的受试者为异常值。在他达拉非和安慰剂给药后，分别有 9 名和 3 名异常者。他达拉非和安慰剂给药后，分别有 5 名和 2 名受试者是因为站立位收缩压较基线的降低超过 30 mmHg 而成为异常者，同时有 5 名和 1 名受试者因为站立位收缩压小于 85 mmHg 而成为异常者。对可能与血压效应有关的严重不良事件进行了评估。安慰剂组没有报告此类不良事件。他达拉非组报告了两例这样的事件。1 名受试者给药后 7 小时出现眩晕并持续了 5 天左右。这名受试者之前在接受多沙唑嗪和安慰剂时，曾经发生过一次轻度的眩晕。另 1 名受试者在给药后 25 分钟出现头晕，持续了 1 天。无昏厥报告。

在第二项多沙唑嗪研究中，给予口服多沙唑嗪 4 或 8 mg/天的健康受试者单次口服剂量为 20 mg 的他达拉非。该研究分成 3 个部分进行(N = 72 名受试者)，每个部分均进行 3 周期交叉。

A 部分(N = 24)，将受试者的多沙唑嗪剂量增加到 4 mg，每天上午 8 点给药一次。他达拉非在每天上午 8 点，下午 4 点或晚上 8 点给药。没有安慰剂对照。

B 部分(N = 24)，将受试者的多沙唑嗪剂量增加到 4 mg，每天上午 8 点给药一次。他达拉非在每天上午 8 点，下午 4 点或晚上 8 点给药。没有安慰剂对照。

C 部分(N = 24)，将受试者的多沙唑嗪剂量增加到 8 mg，每天上午 8 点给药一次。在这一部分，在上午 8 点或晚上 8 点给予他达拉非或安慰剂。

表 6 和图 3 给出了安慰剂对照部分(C 部分)给药后 12 小时内扣除安慰剂的收缩压平均最大降幅。

表 6：多沙唑嗪研究 2(C 部分)：收缩压的平均最大降幅

图 3：多沙唑嗪研究 2(C 部分)：时间匹配的收缩压相对于基线的平均变化

他达拉非或安慰剂给药后 36 小时内，每 15～30 分钟用动态血压监测(ABPM)测定血压。若在分析期内，记录了一个或多个收缩压读数 ＜ 85 mmHg，或收缩压相对于时间匹配的基线降低 ＞ 30 mmHg，该受试者为异常者。

C 部分的 24 名受试者中，在上午 8 点给予他达拉非或安慰剂后 24 小时内，16 名他达拉非组受试者为异常者，6 名安慰剂组受试者为异常者。其中，他达拉非组或安慰剂组分别有 5 名和 2 名异常者是因为收缩压 ＜ 85 mmHg，而有 15 名和 4 名异常者是因为收缩压相对于基线的降低 ＞ 30 mmHg。

晚上 8 点给药后 24 小时内，17 名他达拉非组受试者和 7 名安慰剂组受试者被划分为异常者。其中，他达拉非组或安慰剂组分别有 10 名和 2 名异常者是因为收缩压 ＜ 85 mmHg，而有 15 名和 5 名异常者是因为收缩压相对于基线的降低 ＞ 30 mmHg。

在他达拉非组和安慰剂组中，均有其他一些受试者在 24 小时后，被判定为异常者。

对可能与血压作用有关的严重不良事件进行了评估。在这项研究中(N = 72 名受试者)，他达拉非组出现两名(1 名受试者从给药后 10 小时开始，出现症状性低血压，持续大约 1 小时，另 1 名受试者从给药后 11 小时开始，头晕，并持续了 2 分钟)。安慰剂组没有出现此类不良事件。他达拉非给药前，一名受试者在多沙唑嗪导入期间，出现严重事件(头晕)。

在第三项多沙唑嗪研究中，健康受试者(N = 45 接受治疗；37 完成)以双周期交叉设计，接受了 28 天每日一次服用他达拉非 5 mg 或安慰剂。7 日后，多沙唑嗪的起始剂量为 1 mg，在每个周期的最后 21 天内，逐步增加到 4 mg/天(7 天 1 mg；7 天 2 mg；7 天 4 mg 多沙唑嗪)。结果见表 7。

表 7：多沙唑嗪研究 3：收缩压的平均最大降幅(95%CI)

在每次多沙唑嗪给药的第一天在给药前 30 和 15 分钟，及给药后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小时，以及在 4 mg 多沙唑嗪给药的第 7 天，手工测定血压。

在多沙唑嗪 1 mg 第一次给药后，他达拉非 5 mg 组没有异常者，安慰剂有 1 名站立位收缩压相对于基线的降低 ＞ 30 mmHg 的异常者。

在多沙唑嗪 2 mg 第一次给药后，因为站立位收缩压相对于基线的降低 ＞ 30 mmHg，他达拉非 5 mg 组有 2 名异常者，安慰剂没有异常者。

在多沙唑嗪 4 mg 第一次给药后，他达拉非 5 mg 组没有异常者，安慰剂有 2 名站立位收缩压相对于基线的降低 ＞ 30 mmHg 的异常者。多沙唑嗪 4 mg 第一次给药后，他达拉非 5 mg 组有 1 名异常者，安慰剂组有 3 名异常者因站立位收缩压 ＜ 85 mmHg。多沙唑嗪 4 mg 给药后第七天，他达拉非 5 mg 组没有异常者，安慰剂组有 1 名患者站立位收缩压相对于基线降低 ＞ 30 mmHg，1 名患者站立位收缩压 ＜ 85 mmHg。所有可能与血压作用有关的不良事件，都为轻度或中度。在这项研究中，共发生两次昏厥，一名受试者在他达拉非 5 mg 单独给药后，另一名是在他达拉非 5 mg 和多沙唑嗪 4 mg 同时给药后。

坦索罗辛——在第一项坦索罗辛研究中，在 3 个周期中采用交叉设计，给予每日一次服用坦索罗辛(一种选择性肾上腺素α1A 受体阻断剂)0.4 mg 的健康受试者单次口服剂量 10，20 mg 的他达拉非或安慰剂(N = 18 名受试者)。坦索罗辛给药至少 7 天后，在坦索罗辛给药后 2 小时，给予他达拉非或安慰剂。

表 8：坦索罗辛研究 1：收缩压的平均最大降幅(95%CI)

在他达拉非或安慰剂给药后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小时，手工测定血压。他达拉非 10 mg、20 mg 组和安慰剂组分别有 2 名，2 名和 1 名异常者(在一个或多个时间点，站立位收缩压相对于基线降低 ＞ 30 mmHg 的受试者)。没有受试者的站立收缩压 ＜ 85 mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。

在第二项坦索罗辛研究中，每日一次给予健康受试者(N = 39 接受治疗；35 完成)以双周期交叉设计，他达拉非 5 mg 或安慰剂，共 14 天。在每个周期的最后 7 天，增加了坦索罗辛 0.4 mg，每天一次。

表 9：坦索罗辛研究 2：收缩压的平均最大降幅(95%CI)

在坦索罗辛给药第 1 天，第 6 天和第 7 天前 30 和 15 分钟，以及给药后 1、2、3、4、5、6、7、8、10、12 和 24 小时，手工测定血压。没有异常者(在一个或多个时间点，站立位收缩压相对于基线降低 ＞ 30 mmHg 的受试者)。一名安慰剂联合坦索罗辛的受试者(第 7 天)，以及一名他达拉非联合坦索罗辛的受试者(第 6 天)，站立位血压 ＜ 85 mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。

阿夫唑嗪——在每日一次服用盐酸阿夫唑嗪(一种肾上腺素α1A 受体阻断剂)10 mg 缓释片的健康受试者中，以 2 周期交叉设计，给予他达拉非 20 mg 或安慰剂单次口服给药(N = 17 名完成的受试者)。阿夫唑嗪给药至少 7 天后，在阿夫唑嗪给药后 4 小时，给予他达拉非或安慰剂。

表 10：阿夫唑嗪研究：收缩压的平均最大降幅(95%CI)

在他达拉非或安慰剂给药后 1、2、3、4、6、8、10、20 和 24 小时，手工测定血压。他达拉非 20 mg 组有 1 名异常者(站立位收缩压小于 85 mmHg)。没有受试者在一个或多个时间点站立位收缩压较基线的降低超过 30 mmHg。没有发生可能与血压作用有关的严重不良事件。没有发生昏厥。

与抗高血压药物合并给药时对血压的影响

胺碘酮——一项研究评估了胺碘酮(5 mg，每日一次)与他达拉非 10 mg 的相互作用。他达拉非对胺碘酮的血液浓度无影响，胺碘酮对他达拉非的血液浓度也无影响。在服用胺碘酮的受试者中，因为他达拉非导致的仰卧位收缩/舒张压相对于安慰剂的平均降幅为 3/2 mmHg。一项类似的研究使用他达拉非 20 mg，在服用胺碘酮的受试者中，他达拉非和安慰剂没有临床的显著差异。

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(使用或不使用其他抗高血压药物)——这项研究评估了血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂与他达拉非 20 mg 的相互作用。研究中的受试者服用已上市的血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，单用，或作为复方产品中的成分之一，或多药抗高血压方案的一部分。给药后，动态血压测定发现，他达拉非和安慰剂的收缩压/舒张压差异为 8/4 mmHg。

苄氟噻嗪——一项研究评估了苄氟噻嗪(2.5 mg，每日一次)与他达拉非 10 mg 的相互作用。给药后，在服用苄氟噻嗪的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非 10 mg 组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为 6/4 mmHg。

依那普利——一项研究评估了依那普利(10～20 mg，每日一次)与他达拉非 10 mg 的相互作用。给药后，在服用依那普利的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非 10 mg 组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为 4/1 mmHg。

美托洛尔——一项研究评估了缓释美托洛尔(25～200 mg，每日一次)与他达拉非 10 mg 的相互作用。给药后，在服用美托洛尔的受试者中，与安慰剂组相比，他达拉非 10 mg 组引起仰卧位收缩压/舒张压平均降低为 5/3 mmHg。

与酒精同时给药时对血压的影响

酒精和 PDE5 抑制剂，包括他达拉非，都是轻度的系统血管扩张剂。在 3 项临床药理学研究中评价了他达拉非与酒精的相互作用。其中 2 项研究中，给予的酒精剂量为 0.7 g/kg，相当于体重为 80 kg 的男性饮用 6 盎司 80 度(美制酒度)的伏特加(相当于 180 毫升 40 度的白酒)，其中一项研究中他达拉非的剂量为 10 mg，而另一项研究为 20 mg。在这两项研究中，所有患者都在开始后 10 分钟内，饮尽全部剂量的酒精。其中一项研究证实了血液酒精浓度为 0.08%。在这两项研究中，他达拉非合并酒精与酒精单用相比，有更多的患者发生了临床上显著的血压降低。某些受试者发生了直立性头晕，在某些患者中观察到直立性低血压。当他达拉非 20 mg 与较低剂量的酒精合用时(0.6 g/kg，相当于体重为 80 kg 的男性饮用 4 盎司 80 度(美制酒度)的伏特加(相当于 120 毫升 40 度的白酒)，在 10 分钟内饮尽)，并未观察到直立性低血压，头晕的发生率与酒精单用相似，酒精的降压作用没有被增强。

他达拉非并不会影响酒精的血浆浓度，酒精也不会影响他达拉非的血浆浓度。

对运动应激测试的影响

一项单独的临床药理学试验研究了他达拉非对心脏功能、血流动力学和运动耐量的影响。这项盲态的交叉试验共有 23 名患有稳定冠心病以及证实运动诱导心脏缺血的患者。主要终点为心脏缺血的发生时间。总运动时间的平均差异为 3 秒(他达拉非 10 mg 减去安慰剂)，没有临床意义。进一步的统计学分析证明，对于缺血发生时间，他达拉非不劣于安慰剂。需要注意的是，在这项研究中，他达拉非组受试者在运动后舌下含服硝化甘油，观察到临床显著性的血压降低，符合他达拉非能加强硝酸盐类药物降压作用的性质。

对视力的影响

采用 Farnsworth-Munsell 100-hue 颜色试验，证实了单次口服剂量的磷酸二酯酶抑制剂，可使辨色能力产生一过性的剂量相关性损伤(蓝/绿)，在接近血浆峰浓度时达到最大效应。这一结果与抑制和视网膜的光传导有关的 PDE6 的作用是一致的。在一项评估他达拉非 40 mg 单次给药对视力影响的研究中(N = 59)，没有观察到对视力、眼压或瞳孔测定的影响。在所有他达拉非片的临床研究中，色觉变化的报告罕见(＜0.1% 的患者)。

对精子特征的影响

在男性中进行了 3 项试验，每天服用他达拉非 10 mg(连续 6 个月)和 20 mg(连续 6 个月和连续 9 个月)研究他达拉非对精子特征的影响。在这 3 项研究中，均未观察到对精子形态或精子活力的不良影响。在 10 mg 他达拉非的 6 个月研究，以及 20 mg 他达拉非的 9 个月研究中，结果表明平均精子浓度相对于安慰剂有所降低，但这些差异并无临床意义。而在 20 mg 他达拉非给药 6 个月的研究中，并未观察到这一效应。此外，与安慰剂组相比，10 或 20 mg 他达拉非对生殖激素、睾酮、促黄体激素或促卵泡激素均无不良效应。

对心脏电生理的影响

在 90 名年龄为 18～53 岁的健康男性受试者中，开展了一项随机、双盲、安慰剂和阳性药(伊布利特静脉给药)对照的交叉研究，评价 100 mg 他达拉非单次给药达血浆峰浓度时对 QT 间期的影响。他达拉非相对于安慰剂的平均 QTc(Fridericia QT 校正)变化为 3.5 毫秒(双侧 90%CI = 1.9，5.1)。他达拉非相对于安慰剂的平均 QTc(个体 QT 校正)变化为 2.8 毫秒(双侧 90%CI = 1.2，4.4)。选择 100 mg 剂量的他达拉非(推荐最高剂量的 5 倍)，是因为该剂量产生的暴露水平涵盖了他达拉非与 CYP3A4 强抑制剂合并用药或在肾损伤患者中观察到的暴露水平。在这项研究中，与安慰剂组相比，100 mg 他达拉非使心率平均增加 3.1 次/分钟。