艾瑞恩（瑞维鲁胺片）

80 mg

尚未确定瑞维鲁胺在 18 岁以下儿童或青少年患者中的安全性和有效性。

因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在一项国际多中心、随机、开放、阳性药物对照的 III 期临床试验（CHART 研究）中，高瘤负荷的 mHSPC 患者每天接受 240 mg 瑞维鲁胺或 50 mg 比卡鲁胺治疗，同时接受雄激素剥夺疗法。瑞维鲁胺（N = 323）和比卡鲁胺（N = 324）的中位暴露时间分别为 28.9 个月（范围：0.1 至 44.1 个月）和 12.9 个月（范围：0.4 至 42.8 个月）。

瑞维鲁胺组中 51.4% 和 27.9% 的患者分别报告了 ≥ 3 级不良事件和严重不良事件，而比卡鲁胺组中 42.3% 和 21.3% 的患者分别报告了 ≥ 3 级不良事件和严重不良事件。在瑞维鲁胺组，1.5% 的患者因发生不良事件而终止治疗，最常见的这类不良反应是丙氨酸氨基转移酶升高（0.6%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（0.6%）；13.6% 患者因发生不良事件而导致剂量暂停或剂量下调，最常见（ ≥ 1%）的这类不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高（1.9%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.2%）。

表 1 列出了瑞维鲁胺组发生率 ≥ 10% 的常见不良反应。表 2 列出了瑞维鲁胺组发生率 ≥ 10% 的常见实验室检查异常。

1. 对本品活性成份及辅料有过敏史的患者。

2. 妊娠期或计划怀孕的妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

瑞维鲁胺是一种 AR 抑制剂，可竞争性抑制雄激素与 AR 结合，从而抑制 AR 核移位及 DNA 结合，降低 AR 介导的基因转录。

作用机制

瑞维鲁胺是一种雄激素受体（AR）抑制剂，可竞争性抑制雄激素与 AR 结合，从而抑制 AR 核移位及 DNA 结合，降低 AR 介导的基因转录。

药效学

在随机、开放、阳性药物对照的 III 期临床试验 CHART 研究中，评估了随机入组前尚未开始雄激素剥夺治疗的 mHSPC 患者的第 12 周末前列腺特异抗原（PSA）应答率（较基线水平下降 ≥ 90% 患者比例）和全部患者随机后 PSA 未检出率（最低值 ≤ 0.2 ng/mL 的患者比例），结果显示，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组的 PSA 应答率分别为 94.4% 和 78.9%，PSA 未检出率分别为 68.7% 和 33.5%。

瑞维鲁胺尚未开展 QT/QTc 间期延长的临床药理学研究。在 CHART 研究中，瑞维鲁胺组和比卡鲁胺组中分别有 30 例（9.3%）和 19 例（5.9%）患者报告了心电图 QT 间期延长，其中分别有 2 例（0.6%）和 1 例（0.3%）报告了 ≥ 3 级心电图 QT 间期延长（见【不良反应】）。瑞维鲁胺组患者的心电图 QT 间期延长的中位发生时间为 227 天，2 例（0.6%）因心电图 QT 间期延长而导致剂量暂停，无患者因心电图 QT 间期延长而导致终止治疗或剂量下调。

在一项瑞维鲁胺单药 I/II 期研究（SHR-3680-I/II-CRPC-TOL/PK/PD）中考察了瑞维鲁胺单药在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的药代动力学特征，共计 41 例患者。另外，在健康受试者中考察了瑞维鲁胺的物质平衡及生物转化以及食物对瑞维鲁胺药代动力学的影响。

吸收

前列腺癌患者单次口服 240 mg 瑞维鲁胺，瑞维鲁胺的中位达峰时间约为 7 小时。每日一次连续服药 15 天，瑞维鲁胺血药浓度基本达稳态。稳态几何平均（CV%）峰浓度为 32500 ng/mL（22.4%），几何平均（CV%）谷浓度为 23100 ng/mL（24.2%），连续服用 28 天，瑞维鲁胺稳态 AUC 蓄积比约为 4.1，在体内存在一定蓄积。

食物影响

48 例健康受试者分别于高脂餐后和空腹状态下单次口服 240 mg 瑞维鲁胺。空腹服药与餐后服药瑞维鲁胺的 C_max、AUC_{0-t 和}AUC_0-∞几何均值比分别为 112.4%、105.2% 和 105.2%，几何均值比的 90% 置信区间均在（80.0%-125.0%）区间内，高脂餐对单剂量口服瑞维鲁胺片的药代动力学没有影响。

分布

瑞维鲁胺的人血浆蛋白结合率为 97.2-100%。瑞维鲁胺体内分布较广，前列腺癌患者单次口服 240 mg 瑞维鲁胺，几何平均（CV%）表观分布容积为 32.5L（33.1%）。

消除

前列腺癌患者单次口服 240 mg 瑞维鲁胺，瑞维鲁胺的几何平均（CV%）消除半衰期为 89.6 小时（25.8%），几何平均（CV%）表观清除率为 0.251L/h（30.5%）。

代谢

体外研究表明，细胞色素 P450 酶可能不是参与瑞维鲁胺代谢的主要酶。

6 例健康受试者单次口服 240 mg[¹⁴C]瑞维鲁胺的体内研究表明，药物主要通过代谢消除，尿液和粪便中原形药物分别占给药量的 8.78% 和 10.8%。瑞维鲁胺在人体内主要代谢途径是氧化脱羧，氧化脱羧代谢产物占给药量的 40.2%，次要代谢途径有末端氧化成羧酸、磷脂酰乙醇胺加合、硫酸结合、葡萄糖结合、葡萄糖醛酸结合、O-去烷基化并进一步葡萄糖醛酸结合。

排泄

6 例健康受试者单次口服 240 mg[¹⁴C]瑞维鲁胺后，血浆中的主要药物相关物质为原形药物，占血浆总放射性暴露量的 96.6%。给药后 0-672 小时尿和粪中放射性物质总回收率为 89.8%，其中尿液和粪便分别占 64.3% 和 25.5%，药物主要经肾通过尿液排泄，粪便是次要排泄途径。

特殊人群药代动力学

儿童及青少年

瑞维鲁胺尚无在 18 岁以下的儿童或青少年人群中的临床试验数据。

肝功能不全

目前尚无针对中度或重度肝功能不全患者进行的瑞维鲁胺药代动力学研究数据。

基于一项包括 201 例肝功能正常或轻度异常的前列腺癌患者的群体药代动力学分析，未见肝功能相关指标（如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白等）对瑞维鲁胺的表观清除率有明显影响。

肾功能不全

目前尚无针对肾功能不全患者进行的瑞维鲁胺药代动力学研究。

基于一项包括 201 例肾功能正常或轻度异常的前列腺癌患者的群体药代动力学分析，未见肾功能相关指标（如肌酐、肌酐清除率等）对瑞维鲁胺的表观清除率有明显影响。

遗传药理学

目前尚无针对影响瑞维鲁胺疗效或代谢的遗传药理学研究。

CHART 研究是一项国际多中心、随机、开放、阳性药物对照的 III 期临床试验，受试者为高瘤负荷的 mHSPC 患者。高瘤负荷定义为存在内脏转移（淋巴结除外）和或存在 4 处或以上骨病灶（至少 1 处不在脊柱或骨盆）。654 例患者按照 1：1 随机分配接受 240 mg 瑞维鲁胺（N = 326）或 50 mg 比卡鲁胺（N = 328）每日 1 次口服给药，持续用药直至疾病进展或不可耐受。患者同时接受 GnRHa 药物治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。临床研究排除了既往接受过针对前列腺癌的化疗、新型内分泌治疗或超过 3 个月的雄激素剥夺治疗的患者。随机分层因素包括美国东部肿瘤协作组体能状态（ECOG 评分，0 或 1）和是否有内脏转移灶（淋巴结除外）（是或否）。

两组患者之间的人口统计学和基线疾病特征平衡。中位年龄为 69 岁（范围为 45-91 岁），亚洲人占 90.4%（均来自中国），白种人占 9.6%，73.9% 的患者的 ECOG 评分为 1 分，81.5% 的患者的 Gleason 评分为 ≥ 8 分，20.6% 的患者存在内脏转移（淋巴结除外），68.7% 的患者的骨病灶数>10 个，以及 56.4% 的患者在本研究随机之前已开始雄激素剥夺治疗。

本研究的主要有效性终点为由独立评估委员会（IRC）评估的无影像学进展生存期（rPFS）和总生存期（OS）。rPFS 的定义为从随机化至影像学疾病进展或死亡的时间，以先发生为准。影像学疾病进展定义为在骨扫描中发现 ≥ 2 个新骨病灶并得到确认（根据调整后前列腺癌工作组标准 3[PCWG3]）和/或软组织疾病进展（根据实体瘤疗效评价标准 1.1[RECIST 1.1]）。

至方案预先设定的 rPFS 期中分析时，有效性结果显示相较于比卡鲁胺组，瑞维鲁胺组患者的 rPFS（基于 IRC 的评估）有统计学显著改善，发生影像学进展或死亡的风险降低了 56.0%（HR = 0.440，95% CI：0.332-0.583；p<0.0001）。CHART 研究 rPFS 期中分析的 rPFS 结果见表 3 和图 1。

在发生 207 例死亡后按方案进行预定的 OS 期中分析，结果显示瑞维鲁胺组患者的 OS 较比卡鲁胺组有统计学显著改善，发生死亡的风险降低了 42.0%（HR = 0.580，95% CI：0.439-0.767；p = 0.0001）。OS 期中分析时更新了 rPFS 结果，相较于比卡鲁胺，仍继续观察到瑞维鲁胺组的 rPFS（基于 IRC 的评估）延长获益（HR = 0.461，95% CI：0.355-0.600；p<0.0001），降低影像学进展或死亡的风险达 53.9%。CHART 研究 OS 期中分析的主要有效性结果见表 4 和图 2。

OS 期中分析时，瑞维鲁胺组在其他有效性终点上也均观察到了获益。相较于比卡鲁胺，瑞维鲁胺延长由研究者评估的 rPFS（NR vs. 18.5 月；HR = 0.387，95% CI：0.299-0.501；p<0.0001）、至 PSA 进展时间（NR vs.11.0 月；HR = 0.210，95% CI：0.161-0.273；p<0.0001）、至下次骨相关事件时间（NR vs. 38.7；HR = 0.646，95% CI：0.499-0.836；p = 0.0008）和至下次抗前列腺癌治疗开始时间（NR vs.15.2 月；HR = 0.326， 95% CI：0.261-0.407；p<0.0001）。PSA 进展定义根据 PCWG3 标准。骨相关事件包括骨折、脊髓压迫、针对骨骼的放疗或手术以及死亡。

相较于比卡鲁胺，瑞维鲁胺也提高客观缓解率（ORR）（84.3% vs. 68.3%；缓解率差值 16.0%，95% CI：5.8%-26.3%；p = 0.0025）、PSA 应答率（94.4% vs. 78.9%；应答率差值 15.5%，95% CI：7.8%-23.2%；p = 0.0002）和 PSA 未检出率（68.7% vs. 33.5%；未检出率差值 35.2%，95% CI：28.0%-42.4%；p<0.0001）。ORR 定义为基线期有可测量的靶病灶的患者中，由研究者按照 RECIST1.1 标准评定最佳总体疗效为完全缓解或部分缓解，并且按照调整后 PCWG3 标准评定骨扫描不为进展的患者比例。PSA 应答率定义为随机前尚未开始雄激素剥夺治疗的患者中，研究治疗第 12 周末 PSA 水平较基线水平下降 ≥ 90% 的患者比例。PSA 未检出率定义为随机后 PSA 最低值 ≤ 0.2 ng/mL 的患者比例。

遗传毒性

瑞维鲁胺 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

瑞维鲁胺尚未开展生育力与早期胚胎发育毒性试验、胚胎/胎仔发育毒性试验。

在大鼠 26 周重复给药毒性试验中，给药剂量 ≥ 20 mg/kg/天（以 AUC 计，雌鼠、雄鼠暴露量约为人推荐剂量 240 mg/天的 0.2 倍和 0.13 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 240 mg/天的 0.8 倍）可观察到雄性大鼠前列腺和精囊腺体积减小和萎缩。在犬 39 周重复给药毒性试验中，给药剂量 ≥ 10 mg/kg/天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 240 mg/天的 0.5 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 240 mg/天的 1.4 倍）可观察到雄性动物睾丸双侧曲细精管变性，附睾双侧附睾管精子减少伴细胞碎片以及前列腺萎缩。

致癌性

瑞维鲁胺尚未开展致癌性研究。