布瑞亭（舒更葡糖钠注射液）

药效学特性

药物治疗组：所有其他治疗药品，解毒剂，ATC 代码：V03AB35

作用机制：

本品是一种经修饰的γ-环糊精，可以选择性结合神经肌肉阻滞药物。它通过与神经肌肉阻滞药物罗库溴铵或维库溴铵在血浆中形成复合物，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，由此拮抗由罗库溴铵或维库溴铵诱导的神经肌肉阻滞。

药效学作用：

罗库溴铵诱导阻滞（罗库溴铵 0.6、0.9、1.0 和 1.2 毫克/公斤，有或无维持剂量）和维库溴铵诱导阻滞（维库溴铵 0.1 毫克/公斤，有或无维持剂量）的剂量反应研究显示，在不同时间点/阻滞深度情况下，本品的给药剂量范围为 0.5 毫克/公斤至 16 毫克/公斤。在这些研究中观察到了明确的剂量-反应关系。

本品可能含有多达 6% 的单-羟基舒更葡糖（按照活性实体计算，1 毫克活性实体相当于 1.080 毫克单-羟基舒更葡糖钠）。临床前药理学研究表明单-羟基舒更葡糖与罗库溴铵和维库溴铵之间的亲和力达到舒更葡糖的约 50%，含有高达 6% 的单-羟基舒更葡糖在逆转罗库溴铵或维库溴铵诱导产生的阻滞方面显示了几乎相似的有效性。

尽管本品与氨基甾体神经肌肉阻滞药物（例如罗库溴铵和维库溴铵）之间的亲和力最高，但具有相似甾体结构的内源性或外源性化合物（例如某些激素、激素避孕药和信息素）的血浆水平，在本品给药后也可能降低（见【药物相互作用】）。

心脏电生理学

在 32 毫克/公斤的剂量下，本品不会使 QTc 间期出现有临床意义的延长。

临床前安全性数据

鉴于本品预期用作单剂量给药并且没有潜在遗传毒性，因此未进行致癌性研究。

在体外细菌反突变试验（Ames 试验）、采用人体外周血淋巴细胞的体外染色体畸变试验及小鼠和大鼠体内微核试验中，舒更葡糖钠及单-羟基舒更葡糖钠的试验结果为阴性。

本品在 500 毫克/公斤/天的剂量下，即，比推荐剂量水平的人体暴露量高出约 6 倍至 50 倍的全身暴露量下，对雄性或雌性大鼠的生育力没有损害。此外，在大鼠和犬中展开的为期 4 周的毒性研究表明，雄性或雌性生殖器官均没有形态学变化。本品在大鼠或兔中没有致畸性。

本品在临床前实验动物种属体内可快速清除，但在幼年大鼠的骨骼和牙齿中观察到残留。在刚成年的和壮年大鼠中展开的临床前研究表明，本品对牙齿颜色、骨质、骨结构、骨代谢没有不良影响。本品对骨折修复和骨重塑也没有影响。

在中国进行的临床研究

在中国受试者中进行了 2 项临床研究以评价本品从 1 到 16 毫克/公斤剂量范围内的药代动力学。

在中国健康志愿者（N = 12）中进行了一项开放临床研究，评估单次推注给予 16 毫克/公斤本品的药代动力学。结果显示血浆峰浓度为 197 微克/毫升（约在 2.5 分钟达峰）；总暴露量为 8971 微克•分钟/毫升，全身清除率为 100 毫升/分钟，稳态分布容积为 10.5 升，消除半衰期（t1/2）为 2.4 小时。

另一项开放性、三阶段、固定序列、三剂量单次给药的研究，评估了本品 1、 2、 4 毫克/公斤在健康中国受试者中的药代动力学特征。结果显示，在所有给药组中，本品药代动力学特征符合静脉输注给药后所预期的特征。1、2 和 4 毫克/公斤给药后，本品的几何平均血浆峰浓度（血药峰浓度 Cmax）分别为 16.81 微克/毫升、30.99 微克/毫升和 60.55 微克/毫升。静脉推注给药后中位数达峰时间为 0.03 小时，其后血浆浓度下降，全部三个剂量的平均消除半衰期为 1.7 小时。本品的暴露量分别为 10.77 微克/小时/毫升 （1 毫克/公斤）， 18.40 微克/小时/毫升（2 毫克/公斤）， 39.11 微克/小时/毫升（4 毫克/公斤）。全部三个给药组分布容积和清除率相似，均符合线性药代动力学特征。

全球临床研究 根据本品的非结合-复合物和结合-复合物浓度的总量来计算本品的药代动力学参数。在麻醉受试者中，假设本品非结合-复合物与结合-复合物的药代动力学参数相同，如清除和表观分布容积。

分布： 在正常肾功能的成人患者中观察到本品的稳态分布容积约为 11 至 14 升（根据常规、无房室药代动力学模型分析）。本品和本品与罗库溴铵的复合物都不与血浆蛋白或红细胞结合，这已在用男性血浆和全血进行的体外研究中得到证实。在静脉推注剂量 1 至 16 毫克/公斤的剂量范围内，本品呈线性动力学。 非临床药物分布研究中，本品存留在活跃矿化的部位，例如骨和牙齿，平均半衰期分别为 172 和 8 天（见【儿童用药】、【药理毒理】）。 代谢： 临床前和临床研究中未观察到本品的代谢产物，只在常规消除路径中观察到本品经肾脏原型排出。 消除： 本品在正常肾功能成人麻醉患者中清除半衰期（t1/2）约为 2 小时，预计的血浆清除率约为 88 毫升/分钟（根据三房室药代动力学模型分析）。质量平衡研究表明 90％以上的剂量是在 24 小时内排出。96％的剂量从尿液中排出，其中至少 95％为本品原型。通过粪便或呼气排出的量低于剂量的 0.02％。在健康志愿者中给予本品导致复合物中罗库溴铵的肾消除增加。 特殊人群： 肾功能损害和年龄 已知本品大量通过肾脏排泄。本品在轻度、中度和重度肾损害患者体内的半衰期分别为 4、6 和 19 小时。 在一项药代动力学研究中，比较了严重肾功能损害患者与肾功能正常的患者，结果显示在给药后前一个小时内，血浆中本品的浓度相近，此后，在肾功能正常的患者中浓度下降较快。严重肾功能损害患者对本品的总暴露延长，导致暴露量升高约 17 倍。在严重肾功能损害患者中至少给药后 48 个小时可检测到低水平的本品。 在第二项比较中度或重度肾功能损害受试者和正常肾功能受试者的研究中，本品清除率进行性下降，t1/2 随着肾功能下降而进行性延长。在中度和重度肾功能损害受试者中，本品的药物暴露量分别升高 2 倍和 5 倍。在给药结束 7 天后，重度肾功能损害受试者中已检测不到本品。

性别：

未观察到性别差异。

种族：

中国人群的药代动力学与日本人群和高加索人群的药代动力学参数相似。

在一项健康的日本人群和高加索人群受试者研究中观察到药代动力学参数没有临床相关差异。有限的数据未显示药代动力学参数在黑色人种或非裔美国人种之间存在差异。

体重：

成人患者和老年患者的药代动力学分析显示，清除和分布容积与体重无临床相关性。

本品可以在使用罗库溴铵或者维库溴铵后的多个时间点给予。

常规拮抗 -深度神经肌肉阻滞：

在中国进行的临床研究

拮抗罗库溴铵诱导的深度神经肌肉阻滞：

一项多中心、开放的临床研究评价了在罗库溴铵诱导的深度神经肌肉阻滞（PTC 恢复到 1～2，以下简写为 1～2PTCs）中，给予 4 毫克/公斤本品的有效性和安全性。患者接受罗库溴铵 0.6 毫克/公斤的插管剂量，如有需要，推注 0.1 至 0.2 毫克/公斤的剂量进行维持。在罗库溴铵末次给药至 1～2 PTCs 时，患者接受 4 毫克/公斤本品单次静脉内给药。从开始给予本品到 T4/T1 比值恢复到 0.9 的时间是：

全球临床研究（欧洲和北美洲）

特殊患者的使用

肾功能损害（全球研究）：

两项开放临床研究比较了本品在有或无重度肾功能损害的手术患者中的有效性和安全性。在一项临床研究中，罗库溴铵诱导阻滞至 1～2 PTCs 时给予本品（4 毫克/公斤；N = 68）；在另一项临床研究中，在 T2 重现时给予本品（2 毫克/公斤；N = 30）。与无肾功能损害的患者相比，严重肾功能损害患者从神经肌肉阻滞中恢复的时间较长。在这些研究中，严重肾功能损害患者未报告残余神经肌肉阻滞或阻滞重现。

一般毒理

大鼠静脉注射舒更葡糖后药物在骨和牙齿滞留，半衰期分别为 172 和 8 天。一项体外研究中，舒更葡糖可与羟磷灰石结合，体内条件下分布于骨形成区域，该区域存在用于矿化的羟磷灰石。

在成年大鼠骨毒性研究中，成年大鼠单次给予舒更葡糖 2000 mg/kg （以 AUC 计 ，约为 MRHD 的 24 倍 ），导致骨吸收略微增多，但对牙齿颜色未见影响 。单次给予舒更葡糖 5 0 0 mg/kg （以 AUC 计 ，约为 MRHD 的 4 倍 ）后未见对 骨有不良影响。

在一项骨修复研究中，成年大鼠连续 6 周、每周一次静脉给予舒更葡糖 3 0 、 120 和 5 0 0 mg/kg （以 AUC 计，为 MRHD 的 0.4、 1 和 6 倍 ）。基于组织 学数据，骨折后给药的高剂量组动物显示骨痂形成的增多有显著统计学意义，骨形成减少，提示骨愈合过程可能略有延迟。但对骨量或骨矿物质密度未见统计学显著影响。

幼龄动物：

在一项骨沉积研究中，幼年大鼠单次静脉给予舒更葡糖 3 0 mg/kg （以成 年动物 AUC 计 ，为 MRHD 的 0.3 倍 ）后 ，体内的舒更葡糖浓度显著高于成年大 鼠 （分别为给药剂量的 13%^3%} 。

在一项幼年动物骨骼毒性研究中，7 日龄大鼠连续 28 天，每日一次静脉给予舒更葡糖 30、120 和 500 mg/kg （以成年动物 AUC 计 ，分别约为 MRHD 的 0.1、0.6 和 3 倍 } 。 120 和 500 mg/kg 剂量导致尺骨和股骨长度缩短约 3 % ， 经 过 8 周恢复期之后未见恢复。这些剂置下还观察到切牙出现可逆性变白和釉质形成障碍。对 于 臼 齿 ，只有 500〇1_ 剂 量下观察到这一效应。无明显影响 剂 量 （N O E L） 为 30 mg/kg。 遗传毒性在 Ames 试验、人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验及小鼠和大鼠体 内微核试验中，舒更葡糖及单-羟基舒更葡糖钠的试验结果为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠（交配前 29 天和整个交配期）和雌性大鼠（交配前 14 天直至交配后第 5 天 ）每日静脉给予舒更葡糖 2 0 、100 和 5 00 mg/kg [以 AUC 计 ，分别 为 人 体 最 大 推 荐 剂 置 （MRHD，16 mg/kg/天 ）的 0.2、1 和 6 倍]，未见对生育 力有不良影响。此外，在大鼠和犬中进行的为期 4 周的毒性研究显示，雄性或雌性生殖器官均未见形态学变化。

在大鼠强胎-胎仔发育研究中，妊娠动物在器官形成期间（妊娠第 6~17 天 } 每日静脉给予舒更葡糖 2 0 、100 和 5 0 0 mg/kg （以 AUC 计 ，分别为 MRHD 的 0.2、1 和 6 倍 ），未见与给药相关的母体及胚胎-胎仔改变。

在兔胚胎-胎仔发育研究中，妊娠新西兰白兔在器官形成期间（妊娠第 6 ~ 1 8 天 ）每 日 静 脉 给 予 舒 更 葡 糖 2 0 、6 5 和 2 0 0 mg/kg （以 AUC 计 ，分别 为 MRHD 的 0.6、2 和 8 倍 ）。在 6 5 mg/kg 和 200 mg/kg 母 体 剂 量 下 ，可见子代 胎仔体重减轻（分别为 10% 和 14%）。此外，在 200 mg/kg/天剂置下，可见 胸骨节不完全骨化和第一掌骨未骨化。在 200 mg/kg 剂量下亦观察到母体毒 性。鉴于观察到的舒更葡糖对骨的影响，这些观察结果可能归因于药物。

没有证据显示任何剂置下有致畸作用。在大鼠围产期毒性研究中，妊娠大鼠在妊娠第 6 天 （GD ） 至产后第 2 1 天 （PND ） 期 间 （相当于器官形成开始至分挽及之后的幼崽离乳）每日静脉给予舒更葡糖 30、120 和 500 mg/kg/天 （以 AUC 计 ，分别相当于 MRHD 的 0.3、 1 和 6 倍 ）。对照同窝仔和接受舒更葡糖给药的母鼠产下的同窝仔中，均观察到 PND1~4 期间有出生后损失，原因是母鼠对幼崽同类相食。0、30、120 或 500 mg/kg/天剂量下，受影响的同 窝仔的总发生率分别为 2、1、4 和 3 窝。食崽现象增加的原因未知。不排除舒更葡糖对甾体激素和域倍息素的彩响。此外，出生前或出生后发育评价期间，对大鼠分换未产生与药物相关的影响。