来优时（甘精胰岛素注射液）

1.5 mL：450 单位/预填充式注射笔。

每 mL 注射液含 300 单位甘精胰岛素*（相当于 10.91 mg）。

每支笔含 1.5 mL 注射溶液，相当于 450 个单位。

* 甘精胰岛素由大肠埃希菌通过重组 DNA 技术生产。

安全性概述

在甘精胰岛素 U300 的临床研究期间和甘精胰岛素 UI00 的临床用药经验中观察到以下不良反应（参见[临床试验]和[药理毒理]）。

一般而言，低血糖是胰岛素治疗最常见的不良反应，如果注射胰岛素的剂量高于患者对胰岛素的需求量，就可能发生低血糖反应。

不良反应列表

来自临床研究的下列相关不良反应，按系统器官分类，并以发生率递减的形式排列（十分常见： ≥ 1/10；常见： ≥ 1/100，<1/10；偶见： ≥ 1/1000，<1/100；罕见： ≥ 1/10000，<1/1000：十分罕见：<1/10000：未知：现有数据无法估算）。

在发生频率组中，按严重程度递减的形式排列。

部分不良反应的描述

代谢和营养类异常

重度的低血糖发作，特别是复发的，可能导致神经系统的损害，持续或重度低血糖发作有可能危及生命。

许多患者肾上腺素能反向调节的体征早于神经性低血糖症状和体征的出现。一般而言，血糖下降幅度越大且越快时，反向调节的现象及其症状就越明显。

免疫系统异常

对胰岛素的速发型变态反应是罕见的。例如，对胰岛素（包括甘精胰岛素）或辅料的速发型变态反应包括全身性的皮肤反应、血管性水肿、支气管痉挛、低血压和休克，并有可能危及生命。在成年患者中开展的甘精胰岛素 U300 临床研究显示，甘精胰岛素 U300 治疗的患者中，过敏反应的发生率（5.3%）与甘精胰岛素 U100 治疗的患者（4.5%）相似。

眼部异常

血糖控制明显改变时，由于晶体肿胀及折射系数的暂时性改变，可能发生一过性视觉损害。

长期良好的血糖控制，可降低糖尿病性视网膜病变进展的危险。然而因强化胰岛素治疗而使血糖控制迅速改善，糖尿病视网膜病变有可能暂时性恶化。增生性视网膜病变的患者，特别是尚未经光凝术治疗的患者，重度低血糖发作可能导致一过性黑朦。

皮肤及皮下组织类异常

在注射部位可能发生脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性，并延缓局部胰岛素的吸收。在某一注射区域内持续轮换注射部位可能有助于减少或预防上述反应。

注射部位反应包括发红、疼痛、痉痒、荨麻疹、肿胀或炎症。多数胰岛素注射部位的轻微反应通常在数天至数周内恢复。成年患者中开展的甘精胰岛素 U300 临床研究显示，在甘精胰岛素 U300 治疗的患者中，注射部位反应的发生率（2.5％）与甘精胰岛素 U100 治疗的患者（2.8％）相似。

罕见胰岛素导致水肿，尤其是既往代谢控制不佳而通过强化胰岛素治疗得到改善时。

儿童人群

一项针对 6 岁至 18 岁以下儿童的研究证明了甘精胰岛素 U300 的安全性和疗效。儿童人群不良反应的发生频率、类型和严重程度与一般糖尿病人群并无差异。尚无 6 岁以下儿童的临床研究安全性数据。

其他特殊人群

根据临床研究的结果，甘精胰岛素 U300 在老年患者中的安全性和在肾功能不全患者中的安全性与总体人群相似（参见[临床研究]）。

体重增加

使用本品在内的胰岛素产品治疗，可发生胰岛素合成代谢作用和尿糖减少所致的体重增加。

心血管安全性相关研究

目前尚未进行甘精胰岛素 U300 的心血管安全性临床研究。对甘精胰岛素 U100 已开展心血管结局试验（ORIGIN）。ORIGIN 的结果是否能够适用于甘精胰岛素 U300 尚待确定。

甘精胰岛素初始干预转归研究（即，ORIGIN）是一项在 12537 例患者中开展的开放标签、随机化研究，比较甘精胰岛素 U100 与标准治疗两组的主要心血管事件（MACE）首次发生时间。MACE 定义为心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的复合终点。在 ORIGIN 中，甘精胰岛素 U100 与标准治疗之间 MACE 的发生率相似（MACE 的风险比[95％ CI]；1.02[0.94，1.11]）。

在 ORIGIN 试验中，治疗组之间癌症（所有类型合并）（风险比[95％ CI]；0.99[0.88，1.11]）或癌症死亡（风险比[95％ CI]；0.94[0.77，1.15]）的整体发生率也相似。

对甘精胰岛素或其注射液中任何一种辅料过敏者（参见[成分]）。

低血糖发作时禁用。

胰岛素，包括甘精胰岛素，其主要作用是调节糖代谢。胰岛素及其类似物通过促进骨骼肌和脂肪等外周组织摄取葡萄糖、抑制肝葡萄糖产生而降低血糖。胰岛素抑制脂肪分解和蛋白水解，促进蛋白合成。

吸收和分布

在健康受试者和糖尿病患者中，和甘精胰岛素 U100 相比，皮下注射甘精胰岛素 U300 的血清胰岛素浓度表明甘精胰岛素 U300 被吸收的速度更慢，所需时间更长，从而导致时间浓度曲线更平坦。

甘精胰岛素 U300 的药代动力学曲线与药效动力学相一致。

在治疗剂量范围内，甘精胰岛素 U300 每天给药一次，3-4 天后达到稳态。

受试者内的变异性是指 24 小时内胰岛素暴露量的变异系数，而皮下注射后，达到稳态时的变异性较低（17.4％）。

生物转化

甘精胰岛素皮下注射后，其β链的羧基端被迅速代谢并形成两种活性代谢物质，M1（21A-甘氨酸-胰岛素）和 M2（21A-甘氨酸-脱-30B-苏氨酸-胰岛素）。血浆中的主要循环化合物为代谢产物 M1。M1 的暴露量随着甘精胰岛素给药剂量的增加而增加。药代动力学和药效学研究结果表明，甘精胰岛素皮下注射后的作用主要取决于 M1 的暴露。大多数受试者中没有检出甘精胰岛素和代谢物 M2，在浓度可测时，它们的浓度也不受给药剂量和甘精胰岛素配方的影响。

消除

当静脉注射给药时，甘精胰岛素的消除半衰期和人胰岛素相等同。

通过检测皮下组织的吸收率来确定皮下给药后甘精胰岛素 U300 的半衰期。皮下注射后甘精胰岛素 U300 的半衰期为 18-19 个小时，其半衰期与剂量无关。

临床药理

在 1 型糖尿病患者中开展的正葡萄糖钳夹研究发现，皮下注射后，与甘精胰岛素 U100 相比，甘精胰岛素 U300 的降糖作用更加平稳和持久。图 1 显示了一项在 18 名 1 型糖尿病患者中开展的交叉研究的结果，最长观察时间到注射后 36 个小时。在临床相关剂量下，甘精胰岛素 U300 的作用可以持续 24 小时以上（长达 36 个小时）。

与甘精胰岛素 U100 相比，在相同注射剂量下，甘精胰岛素 U300 注射体积减少了三分之二，因此甘精胰岛素皮下储库的表面积更小，从中释放甘精胰岛素更加平稳和持久。

临床疗效和安全性

多项长达 26 周的开放性、随机、活性对照、平行研究比较了甘精胰岛素 U300 每天给药一次与甘精胰岛素 U100 每天给药一次对血糖控制的总体疗效和安全性，其中共纳入 2474 名 2 型糖尿病患者（表 1）。

甘精胰岛素 U300 的所有临床试验结果均表明，试验结束时 HbA1c 自基线的降幅非劣效于甘精胰岛素 U100。试验结束时甘精胰岛素 U300 的降糖作用与甘精胰岛素 U100 相似，剂量调整阶段，甘精胰岛素 U300 治疗的患者血糖下降更为平稳。甘精胰岛素 U300 早晨或晚上时，每日给药一次对血糖的控制作用相似。

性别、种族、年龄、糖尿病病程（＜10 年和 ≥ 10 年）、基线 HbA1c 值（<8％或 ≥ 8％）或基线体重指数（BMI）对 HbA1c 的改善没有影响。

治疗达标试验结束时，根据患者人群和伴随治疗，甘精胰岛素 U300 组的剂量比对照组高 10-18％（表 1）。

临床试验的结果证明，在同时接受非胰岛素类降糖药物或餐时胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者中，接受甘精胰岛素 U300 治疗的患者经证实的低血糖（全天和夜间）的发生率低于接受甘精胰岛素 U100 治疗的患者。

从第 9 周到研究结束期间，甘精胰岛素 U300 的夜间低血糖风险较甘精胰岛素 U100 进一步下降，在接受基础胰岛素联合非胰岛素类降糖药物或餐时胰岛素治疗的患者中，夜间低血糖风险降低了 18％和 21％。总体而言，在不同年龄、性别、BMI 和糖尿病病程（＜10 年和 ≥ 10 年）的患者中，均观察到了一致的结果：与甘精胰岛素 U100 治疗的患者相比，甘精胰岛素 U300 治疗的患者的低血糖风险进一步降低（表 2）。

在两项 3 个月的随机、开放性临床研究中评价了甘精胰岛素 U300 以固定或灵活时间给药的安全性和疗效。2 型糖尿病患者（n = 194）在每天晚上的同一时间（固定给药时间）或在常规给药时间前后 3 小时内（灵活给药时间）接受一次甘精胰岛素 U300 给药。灵活给药时间对血糖的控制和低血糖的发生没有影响。

抗体

对比甘精胰岛素 U300 与甘精胰岛素 U100 的研究结果并未发现两者在因抗胰岛素抗体的形成而导致疗效、安全性或者基础胰岛素的剂量的差异。

体重

甘精胰岛素 U300 治疗的患者在 6 个月治疗期结束时体重的平均变化小于 1 kg（参见表 1）。

遗传毒性

甘精胰岛素细菌和哺乳动物细胞基因突变检测试验（Ames 试验、HGPRT 试验）、染色体畸变的试验（V79 细胞体外试验和中国仓鼠细胞体内试验）结果均为阴性。

生殖毒性

雌性大鼠于交配前至妊娠期间皮下注射甘精胰岛素，剂量达 0.36 mg/kg/d，妊娠兔于器官形成期皮下注射 0.072 mg/kg/d，按 mg/m²计算，分别约为人体推荐皮下注射起始剂量 10U/d（0.008 mg/kg/d）的 7 倍、2 倍，甘精胰岛素对大鼠及兔的作用与人胰岛素无明显差异。兔在高剂量组 2 窝幼仔中有 5 只出现脑室扩张。生育力和早期胚胎发育未见异常。

在大鼠生育力和产前产后联合试验中，大鼠皮下注射甘精胰岛素 0.36 mg/kg/d，按 mg/m²计算，约为人体推荐皮下注射起始剂量 10U/d（0.008 mg/kg/d）的 7 倍，可见由低血糖引起的剂量相关性的母体毒性，包括死亡。因此仅在高剂量组发生哺乳存活率降低。中效胰岛素可见类似作用。

致癌性

在小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，皮下注射甘精胰岛素剂量达 0.455 mg/kg/d，按 mg/m²计算，小鼠、大鼠中的剂量分别约为人体推荐皮下注射起始剂量 10U/d（0.008 mg/kg/d）的 5 倍、10 倍。由于试验过程中所有剂量组动物死亡率过高，在雌性动物的发现不具有确定性。在含酸性赋形剂组的雄性大鼠（具有统计学差异）和雄性小鼠（不具有统计学差异）的注射部位可见组织细胞瘤，在雌性动物、生理盐水对照、或用不同赋形剂的胰岛素组动物中，未发现相关肿瘤。这些发现与人体的相关性尚不明确。