普佑恒（普特利单抗注射液）

100 mg（10 mL）/瓶

尚未确立本品在 18 岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。

本说明书不良反应描述了在临床试验中观察到的判断为可能与普特利单抗相关的不良反应的发生率。由于临床研究是在不同条件下进行的，不同临床研究中观察到的不良反应的发生率不能直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性特征总结

普特利单抗的安全性数据来自于 5 项共计 329 例患者接受普特利单抗单药治疗的临床研究，肿瘤类型包括：黑色素瘤（N = 120）、结直肠癌（N = 90）、肺癌（N = 34）、胃癌（N = 15）、膀胱癌（N = 14）、子宫内膜癌（N = 9）、乳腺癌（N = 7）、食管癌（N = 7）、卵巢癌（N = 6）、肝癌（N = 5）、肉瘤（N = 4）、宫颈癌（N = 3）、肾癌（N = 2）、胰腺癌（N = 2）、鼻咽癌（N = 2）、胆管癌（N = 1）、胆囊癌（N = 1）、阑尾及盲肠区粘液腺癌（N = 1）、胸腺癌（N = 1）、胰腺神经内分泌癌（N = 1）、纵膈神经内分泌肿瘤（N = 1）、贲门神经内分泌肿瘤（N = 1）、舌癌（N = 1）、喉癌（N = 1）。上述研究中 193 例接受了 3 mg/kg 每 3 周一次的普特利单抗治疗，各有 6 例、124 例、6 例分别接受 1 mg/kg、200 mg、10 mg/kg 每 3 周一次的普特利单抗治疗，普特利单抗的中位治疗持续时间为 4.86 个月（范围：2.10-13.54 个月），43.4% 的患者接受普特利单抗治疗 ≥ 6 个月，26.7% 的患者接受普特利单抗治疗 ≥ 12 个月。

接受普特利单抗治疗的 329 例患者中所有级别的不良反应发生率为 89.7%，下文以及表 2 所列的不良反应的发生率是所有已报告的基于研究者评估的药物不良反应。最常见的普特利单抗不良反应是：贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、甲状腺功能检查异常、高脂血症、血胆红素升高、体重降低、甲状腺功能减退症、白细胞减少症、尿蛋白检出、皮疹、血葡萄糖升高、总蛋白降低、咳痰、中性粒细胞减少症、体重增加、乏力、发热。单药治疗所报告的大多数不良反应的严重程度为 1 级或 2 级，最常见的 ≥ 3 级不良反应是：贫血、高脂血症、低钾血症、天门冬氨酸氨基转移酶升高、呼吸道感染、γ-谷氨酰转移酶升高、呼吸困难、高血压、脂肪酶升高。导致终止研究药物的不良反应为 10.3%。

不良反应汇总表

表 2 列出了普特利单抗在临床研究单药治疗中观察到的不良反应。按照系统器官分类和发生频率列出这些反应。发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100 至 ＜ 1/10），偶见（ ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100），罕见（ ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000），十分罕见（＜1/10000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。

特定不良反应描述

本品的特定不良反应来自于上述的 5 项临床研究共 329 例患者的安全性信息。以下信息汇总了本品的免疫相关性不良反应数据。免疫相关性不良反应管理指南详见【注意事项】。

免疫相关性肺炎

在接受本品治疗的患者中，有 8 例（2.4%）患者发生免疫相关性肺炎，其中 1 级为 3 例（0.9%），2 级为 3 例（0.9%），3 级为 2 例（0.6%）。

至免疫相关性肺炎发生的中位时间为 2.3 个月（范围：0.4-7.8 月），中位持续时间为 3.0 个月（范围：1.2-4.3 月）。3 例（0.9%）患者永久停药，1 例（0.3%）患者暂停用药。8 例患者中 4 例（50%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 50.0 mg/天（范围：50.0-100.0 mg/天），中位给药持续时间为 1.7 个月（范围：1.3-2.1 月）。8 例患者中 4 例（50.0%）缓解，至缓解的中位时间为 1.6 个月（范围：1.2-2.9 月）。

免疫相关性腹泻或结肠炎

在接受本品治疗的患者中，有 5 例（1.5%）患者发生免疫相关性腹泻或结肠炎，其中 2 级为 3 例（0.9%），3 级为 2 例（0.6%）。

至免疫相关性腹泻或结肠炎发生的中位时间为 4.2 个月（范围：2.2-22.5 月），中位持续时间为 1.1 个月（范围：0.3-3.0 月）。2 例（0.6%）患者暂停用药。5 例患者中 2 例（40%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量），起始剂量分别为 60.0 mg/天和 80.0 mg/天，给药持续时间分别为 1.5 个月和 1.1 个月。5 例（100.0%）患者均缓解，至缓解的中位时间为 1.1 个月（范围：0.3-3.0 月）。

免疫相关性肝炎

在接受本品治疗的患者中，有 3 例（0.9%）患者发生免疫相关性肝炎，其中 2 级为 1 例（0.3%），3 级为 2 例（0.6%）。

至免疫相关性肝炎发生的中位时间为 2.1 个月（范围：0.7-5.1 月），中位持续时间为 0.4 个月（范围：0.3-1.6 月）。2 例（0.6%）患者永久停药。3 例患者中 2 例（66.7%）患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量），起始剂量分别为 87.5 mg/天和 100.0 mg/天，给药持续时间分别为未知和 1.5 个月。3 例患者中 2 例（66.7%）缓解，至缓解时间分别为 0.3 个月和 1.6 个月。

免疫相关性内分泌疾病

甲状腺功能减退

在接受本品治疗的患者中，有 49 例（14.9%）患者发生免疫相关性甲状腺功能减退症，其中 1 级为 17 例（5.2%），2 级为 32 例（9.7%）。

至免疫相关性甲状腺功能减退症发生的中位时间为 2.8 个月（范围：0.7-24.0 月），中位持续时间为 1.4 个月（范围：0.7-11.2 月）。2 例（0.6%）患者暂停用药。49 例患者中 34 例（69.4%）患者接受甲状腺激素替代治疗。49 例患者中 29 例（59.2%）缓解，至缓解的中位时间为 1.4 个月（范围：0.7-9.9 月）。

甲状腺功能亢进

在接受本品治疗的患者中，有 22 例（6.7%）患者发生免疫相关性甲状腺功能亢进症，其中 1 级为 18 例（5.5%），2 级为 4 例（1.2%）。

至免疫相关性甲状腺功能亢进症发生的中位时间为 0.7 个月（范围：0.4-15.6 月），中位持续时间为 0.8 个月（范围：0.6-2.8 月）。22 例患者中 4 例（18.2%）患者接受抗甲状腺药物治疗。22 例患者中 21 例（95.5%）缓解，至缓解的中位时间为 0.7 个月（范围：0.5-2.8 月）。

其他甲状腺疾病

在接受本品治疗的患者中，有 4 例（1.2%）患者发生其他甲状腺疾病，包括：1 例为 2 级甲状腺炎；2 例为 1 级甲状腺肿块；1 例为 1 级免疫相关性甲状腺炎。

至其他甲状腺疾病发生的中位时间为 1.4 个月（范围：0.7-2.1 月），中位持续时间为 1.7 个月。1 例（0.3%）患者暂停用药。4 例患者中 1 例（25%）患者接受甲状腺激素替代治疗。4 例患者中 1 例（25%）缓解，至缓解时间为 1.7 个月。

垂体炎

在接受本品治疗的患者中，有 1 例（0.3%）患者发生免疫相关性垂体炎，为 1 级。

至垂体炎发生的中位时间为 5.1 个月，中位持续时间为 8.6 个月。未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量），至缓解时间为 8.6 个月。

肾上腺皮质功能不全

在接受本品治疗的患者中，有 3 例（0.9%）患者发生肾上腺皮质功能不全，其中 1 级为 1 例（0.3%），2 级为 1 例（0.3%），3 级为 1 例（0.3%）。

至肾上腺皮质功能不全发生的中位时间为 7.2 个月（范围：1.9-8.8 月），中位持续时间为 1.2 个月（范围：1.1-1.4 月）。1 例（0.3%）患者永久停药。3 例患者均未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量）。3 例患者中 2 例（66.7%）缓解，至缓解时间分别为 1.1 个月和 1.4 个月。

高血糖症及 I 型糖尿病

在接受本品治疗的患者中，有 9 例（2.7%）患者发生免疫相关性血葡萄糖升高，其中 1 级为 4 例（1.2%），2 级为 1 例（0.3%），3 级为 3 例（0.9%），4 级为 1 例（0.3%）。

至免疫相关性血葡萄糖升高发生的中位时间为 4.8 个月（范围：0.6-10.1 月），中位持续时间为 0.7 个月（范围：0.3-2.1 月）。2 例（0.6%）患者永久停药，3 例（0.9%）患者暂停用药。9 例患者中 5 例（55.6%）患者接受胰岛素替代治疗。9 例患者中 5 例（55.6%）缓解，至缓解的中位时间为 0.7 个月（范围：0.3-2.1 月）。

免疫相关性皮肤不良反应

在接受本品治疗的患者中，有 57 例（17.3%）患者发生免疫相关性皮肤不良反应，其中 1 级为 42 例（12.8%），2 级为 14 例（4.3%），3 级为 1 例（0.3%）。

至免疫相关性皮肤不良反应发生的中位时间为 2.7 个月（范围：0.1-20.6 月），中位持续时间为 2.0 个月（范围：0.03-19.6 月）。57 例患者中 1 例（1.8%）患者暂停用药。57 例患者中未有接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量）的患者。57 例患者中 34 例（59.6%）转归为缓解，至缓解的中位时间为 2.0 个月（范围：0.03-19.6 月）。

免疫相关性心肌炎

在接受本品治疗的患者中，有 2 例（0.6%）患者发生免疫相关性心肌炎，其中 3 级心肌炎为 1 例（0.3%），5 级心肌坏死标志物增加为 1 例（0.3%）。

2 例患者至免疫相关性心肌炎发生时间分别为 0.2 个月和 1.1 个月，其中 1 例患者持续时间为 4.8 个月。2 例患者均为永久停药。2 例患者均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量），起始剂量分别为 70 mg/天和 150 mg/天，给药时间分别为 1.6 个月和 2.5 个月。2 例患者中 1 例（50.0%）缓解，至缓解时间为 4.8 个月。

其他免疫相关性不良反应

在接受本品治疗的患者中，有 3 例（0.9%）患者发生免疫相关性肌炎，其中 2 级为 2 例（0.6%），3 级为 1 例（0.3%）。至免疫相关性肌炎发生的中位时间为 1.4 个月（范围：1.1-4.6 月），中位持续时间为 3.4 个月（范围：2.0-4.8 月）。3 例患者中 2 例（66.7%）患者为永久停药。3 例患者均接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量），中位起始剂量为 70 mg/天（范围 63.3-75.0 mg/天），中位给药持续时间为 1.6 个月（范围 0.4-2.0 月）。3 例（100.0%）患者均缓解，中位至缓解时间为 2.0 个月（范围：0.9-4.8 月）。

接受本品治疗的患者中，有 3 例（0.9%）患者发生免疫相关性关节炎，其中 1 级 2 例（0.6%），2 级 1 例（0.3%）。至免疫相关性关节炎发生的中位时间为 2.4 个月（范围 0.3-4.1 月），中位持续时间为 4.6 个月（范围 1.0-6.2 月）。3 例患者均未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量）。3 例（100.0%）患者均缓解，中位至缓解时间为 4.6 个月（范围 1.0-6.2 月）。

接受本品治疗的患者中，有 2 例（0.6%）患者发生免疫相关性神经系统毒性，均为 2 级肌无力。至免疫相关性神经系统毒性的发生时间分别为 6.5 个月和 7.8 个月。其中 1 例患者的免疫相关性神经系统毒性持续时间为 1.6 个月。2 例患者均未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量）。其中 1 例（50.0%）患者缓解，至缓解时间为 1.6 个月。

接受本品治疗的患者中，有 1 例（0.3%）患者发生口腔黏膜炎，为 2 级。至发生时间为 0.8 个月，持续时间为 3.4 个月。未接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量）。该患者缓解，至缓解时间为 3.4 个月。

接受本品治疗的患者中，有 1 例（0.3%）患者发生葡萄膜炎，为 3 级。至发生时间为 3.4 月，持续时间为 1.7 个月。该患者永久停药。该患者接受高剂量皮质类固醇治疗（至少 40 mg/天泼尼松等效剂量），起始剂量为 50 mg/天。未缓解。

其他抗 PD-1/PD-L1 抗体报道的（ ≤ 1%）免疫相关性不良反应：

血管与淋巴管类疾病：血管炎、全身炎症反应综合征；

心脏器官疾病：心包炎、心肌梗死；

眼器官疾病：伏格特-小柳-原田综合征（Vogt-Koyanagi-Harada syndrome）、角膜炎、结膜炎、虹膜炎；

免疫系统疾病：实体器官移植排斥反应、肉状瘤病、移植物抗宿主病；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：多发性肌炎、横纹肌溶解症、运动功能障碍；

各类神经系统疾病：脑炎、脑膜炎、脊髓炎、脑膜脑炎、神经炎、格林巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）、脱髓鞘、风湿性多肌痛症、神经麻痹、自身免疫性神经病变（包括面部及外展神经麻痹）；

皮肤及皮下组织类疾病：史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis，TEN）、类天疱疮、银屑病、大疱性皮炎、多形性红斑、剥脱性皮炎；

血液及淋巴系统疾病：溶血性贫血、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、组织细胞增生性坏死性淋巴结炎（histiocytic necrotizing lymphadenitis，又名 Kikuchi lymphadenitis）、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。

免疫原性

所有治疗用蛋白类药物均有可能发生免疫原性相关问题。抗药物抗体（ADA）发生率的高低和检测方法的灵敏性及特异性密切相关，并且受包括分析方法、样本的处理方法、样本的收集时间、合并用药，以及患者的其它基础疾病等多种因素的影响。因此应慎重比较不同产品的 ADA 发生率。

在 286 例接受普特利单抗单药治疗的患者中，采用电化学发光分析方法对患者血清进行了 ADA 的检测，其中 8 例患者在治疗期检测出 ADA 阳性，阳性率为 2.8%。基于现有数据，尚不能判断 ADA 产生对本品药代动力学、安全性及有效性的影响。

对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

【临床药理】

作用机制

普特利单抗是一种重组人源化免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。MSI-H/dMMR 肿瘤微环境存在免疫检测点配体的高表达，包括 PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3 和 IDO，已被临床证实可作为 PD-1 抑制剂预测晚期实体瘤免疫治疗疗效的生物标志物。

药理作用

T 细胞中表达的 PD-1 受体与其配体 PD-L1 和 PD-L2 结合，可以抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的 PD-1 配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的 T 细胞对肿瘤的免疫监视。普特利单抗是一种人类免疫球蛋白 G4（IgG4）单克隆抗体（HuMAb），可与 PD-1 受体结合，阻断其与 PD-L1 和 PD-L2 之间的相互作用，阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断 PD-1 活性可抑制肿瘤生长。

药效学

尚未确立本品药效动力学。

药代动力学

一项 I 期研究评估了 30 例中国晚期恶性实体瘤患者使用 4 个不同剂量普特利单抗（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、200 mg/次，每 3 周一次给药）的药代动力学。结果显示第 1 周期给予本品后，在 1-10 mg/kg 的剂量范围内体内暴露（C_max、AUC_0-t）随剂量增加而增加，C_max与 AUC_0-t增加比例与剂量增加比例大致相当。每 3 周给药一次，给药 6 次后，基本达到稳态浓度。

吸收

本品采用静脉滴注给药方式，第 6 次给药后，各剂量组（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、200 mg/次，每 3 周 1 次给药）普特利单抗的 Tmax 中位值范围为 2.82-3.10 小时。

分布

晚期实体瘤患者（n = 10）给药 200 mg 后普特利单抗的稳态分布容积（Vss）均值（±SD）为 7.78±3.42L。

代谢

普特利单抗通过非特异性途径分解，代谢与其消除无关。

清除

晚期实体瘤患者（n = 10）单次给药 200 mg 后普特利单抗的清除率（CL）均值（±SD）为 9.35±3.11 mL/h，半衰期均值（±SD）为 21.76±13.96 天。连续给药 6 周期后，普特利单抗的清除率（CLss）均值（±SD）为 6.42±0.95 mL/h，半衰期均值（±SD）为 38.16±22.58 天。

特殊人群药代动力学

儿童与青少年

本品尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。

肾损害

本品尚无肾功能损害患者的临床试验数据。

肝损害

本品尚无肝功能损害患者的临床试验数据。

MSI-H/dMMR 晚期实体瘤

HX008-II-02 队列 2 研究是一项在既往接受一线及以上系统治疗失败的高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）晚期实体瘤患者中开展的单臂、开放、多中心的 II 期临床试验，用以评估普特利单抗单药的安全性和有效性。

患者接受本品 200 mg，静脉滴注每 3 周给药一次（Q3W），直至出现疾病进展或者出现不可耐受的毒性。从首次给药后 9 周（±7 天）后通过影像学进行首次疗效评估，然后第 1 年以每 6 周（±7 天）一次，此后按每 12 周（±7 天）一次的频率进行。本研究的主要有效性研究终点是独立影像学数据委员会（IRC）根据 RECIST1.1 评估的客观缓解率（ORR）。次要有效性研究终点包括：持续缓解时间（DOR）和无进展生存时间（PFS）（根据 RECIST1.1 或者 iRECIST，研究者或者 IRC 评估）、ORR（IRC 根据 iRECIST 评估，研究者根据 RECIST1.1 或者 iRECIST 评估）、DCR（根据 RECIST1.1 或者 iRECIST，研究者或者 IRC 评估）和总生存期（OS）。

本研究入组 100 例中国患者，其中既往氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的 MSI-H 晚期结直肠癌和既往至少一线治疗失败的 dMMR/MSI-H 非结直肠癌实体瘤患者共 51 例。在这 51 例患者中，中位年龄 51 岁（范围：20-72 岁），其中男性占 49.0%，ECOG 评分 0，1 分别占 15.7%，84.3%，III 期和 IV 期患者分别为 3.9% 和 96.1%。本研究通过中心实验室对 MSI-H/dMMR 状态进行检查：PCR 方法检测到 5 个单核苷酸重复标志物 NR-21、NR-24、BAT-25、BAT-26、MONO-27 中有 ≥ 2 个发生改变，则判定为 MSI-H；免疫组化方法检测到 4 个错配修复蛋白 MLH1、PMS2、MSH2、MSH6 中 ≥ 1 个表达缺失，则判定为 dMMR。

截止到 2021 年 12 月 04 日，51 例患者中位随访时间为 23.5 个月（范围：0.3-37.4 个月）。本研究的关键有效性结果总结见表 3 和表 4。

本品为基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

遗传毒性

尚未开展普特利单抗的遗传毒性试验。

生殖毒性

尚未开展普特利单抗的生殖毒性试验。食蟹猴 4 周和 26 周重复给药毒性试验中，本品对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但试验中的部分动物尚未性成熟。

文献资料显示，PD-1/PD-L1 通路的一个主要功能是维持妊娠母体对胎儿的免疫耐受。在妊娠小鼠模型中，阻断 PD-L1 信号通路会破坏母体对胎鼠的耐受性，增加胎鼠流产。妊娠期间给予本品有潜在的风险，包括流产或死胎的风险增加。基于本品的作用机制，胎仔暴露于本品可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。

致癌性

尚未开展普特利单抗的致癌性试验。

其他毒性

文献资料显示，在动物模型中，抑制 PD-1 信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的 PD-1 基因敲除小鼠存活率明显降低，这与 PD-1 基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1 基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。