灵胜再林（阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂）

0.15625 g（C₁₆H₁₉N₃O₅S 0.125 g 与 C₈H₉NO₅ 0.03125 g）

1. 皮肤及其附件损害：皮疹、瘙痒、荨麻疹、潮红、多形性红斑、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎（红皮病）和急性泛发性发疹性脓疱病及全身症状的药物反应（DRESS）。

2. 胃肠损害：恶心、呕吐、消化不良、腹胀、腹泻、胃炎、口腔炎、舌炎、黑毛状舌、伪膜性肠炎、出血性结肠炎。

3. 免疫功能紊乱和感染：血管性水肿、皮肤与黏膜的念珠菌病、二重感染、血清病样综合征（荨麻疹并伴随关节炎、关节痛、肌痛和发热）、哮喘、严重过敏样反应、咳嗽、过敏性休克，过敏性血管炎。

4. 神经系统损害：头晕、头痛、眩晕、失眠、激动、焦虑、烦躁、行为改变、意识混乱、惊厥和可逆性的机能亢进、抽搐、无菌性脑膜炎。

5. 血液系统损害：白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症）和血小板减少症、血小板减少性紫癜、嗜酸性粒细胞增多、血小板增多症、凝血酶原时间延长、粒细胞缺乏症和溶血性贫血。

6. 泌尿系统损害：血尿、结晶尿、间质性肾炎、急性肾损伤（包括急性肾功能衰竭、肌酐升高）、阴道瘙痒，溃疡及异常分泌物。

7. 肝胆损害：转氨酶升高、肝炎及胆汁淤积性黄疸、血胆红素和/或碱性磷酸酶升高。

8. 其他损害：呼吸困难、心悸、紫绀、胸闷、寒战。

9. 其他用药相关事件：儿童用药后，极罕见牙齿表面着色，多发生在服用混悬剂的患者。刷牙可预防和去除牙齿表面着色。

1. 青霉素皮试阳性反应者、对本品及其他青霉素类药物过敏者及传染性单核细胞增多症患者禁用。 

2. 曾经出现过阿莫西林克拉维酸钾相关胆汁淤积或肝功能损伤的患者禁用。

阿莫西林是一种半合成抗生素，对革兰阳性和革兰阴性细菌具有体外杀菌活性。但是，阿莫西林易于被β-内酰胺酶降解，因此，其抗菌活性谱不包括能够产生这些酶的微生物。克拉维酸是一种与青霉素在结构上相关的β-内酰胺，具有导致一些青霉素和头孢菌素耐药的微生物中的常见的β-内酰胺酶失活的能力。尤其是对具有重要临床意义的质粒介导的β-内酰胺酶具有良好的活性，此类β-内酰胺酶经常引起耐药性的转移。

阿莫西林和克拉维酸配伍可防止阿莫西林被某些β-内酰胺酶降解，从而扩大了阿莫西林的抗菌谱，使其对许多通常对阿莫西林耐药的细菌具有了活性。

目前已证实阿莫西林/克拉维酸在体外和临床感染中对下列细菌的大多数菌株均具有活性。

革兰阳性菌

金黄色葡萄球菌

革兰阴性菌

肠杆菌属

流感嗜血杆菌

克雷伯菌属

卡他莫拉菌

已获得以下体外数据，但其临床意义尚不清楚。至少 90% 的以下细菌的体外最小抑菌浓度（MIC）小于或等于阿莫西林/克拉维酸的敏感性临界点。但是，尚未在充分且严格对照的临床试验中确立阿莫西林/克拉维酸在治疗这些细菌引起的临床感染中的疗效。

革兰阳性菌

粪肠球菌

表皮葡萄球菌

腐生葡萄球菌

肺炎链球菌

化脓性链球菌

革兰阴性菌

啮蚀艾肯菌

奇异变形杆菌

厌氧菌

包括脆弱拟杆菌在内的拟杆菌属

梭杆菌属

消化链球菌属

吸收

阿莫西林和克拉维酸在生理 pH 下在水溶液中完全解离。口服给药后两种组分被快速吸收。阿莫西林和克拉维酸的生物利用度约为 70%。两种组分的血浆药物浓度-时间曲线相似，血浆达峰浓度（Tmax）时间约为 1 小时。

下表为健康受试者空腹服用阿莫西林/克拉维酸（500 mg/125 mg 片剂，每日三次）的药代动力学结果。

服用阿莫西林/克拉维酸复方制剂达到的血清浓度与单独口服等效剂量的阿莫西林或克拉维酸所产生的浓度相似。

分布

约 25% 的总血浆克拉维酸和 18% 的总血浆阿莫西林与蛋白结合。阿莫西林的表观分布容积约为 0.3-0.4L/kg，克拉维酸的表观分布容积约为 0.2L/kg。

静脉内给药后，在胆囊、腹部组织、皮肤、脂肪、肌肉组织、滑膜和腹膜液、胆汁和脓液中发现阿莫西林和克拉维酸。阿莫西林不能充分分布到脑脊髓液中。

动物研究中无证据表明任何成分的药物衍生物有显著的组织滞留。阿莫西林与大多数青霉素一样可以分泌到母乳中。在母乳中还可以检测到痕量的克拉维酸（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

阿莫西林和克拉维酸均可以透过胎盘屏障（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

生物转化

给药剂量 10-25% 的阿莫西林以无活性的青霉酮酸经尿液排泄。克拉维酸在人体中被广泛代谢，并经尿液、粪便以及呼出的二氧化碳排泄。

消除

阿莫西林的主要消除途径是肾脏，而克拉维酸是通过肾脏和非肾脏机制消除。

阿莫西林/克拉维酸在健康受试者中的平均消除半衰期约 1 小时，平均总清除率约 25L/h 的。单次给予阿莫西林克拉维酸钾 250 mg/125 mg 或 500 mg/125 mg 片剂后的前 6 小时，大约 60-70% 的阿莫西林和 40-65% 的克拉维酸经尿液以原型排泄。多个研究显示，24 小时内阿莫西林的尿排泄量为 50-85%，克拉维酸的尿排泄量为 27-60%。克拉维酸在给药后的最初 2 小时排泄量最大。

同时使用丙磺舒可延缓阿莫西林的排泄，但不会延缓克拉维酸的肾排泄（参见【药物相互作用】）。

年龄

3 个月以上儿童和成年人的阿莫西林消除半衰期相似。新生儿（包括早产新生儿）由于肾脏消除途径不成熟，给药频次不应超过每日两次。老年患者肾功能下降的可能较大，应注意剂量选择，监测肾功能可能有帮助。

性别

健康男性和女性受试者口服给予阿莫西林/克拉维酸显示，性别对阿莫西林或克拉维酸的药代动力学无显著影响。

肾功能损伤

阿莫西林/克拉维酸的总血清清除率随肾功能下降而成比例降低，由于阿莫西林通过肾脏排出的比例更高，因此阿莫西林的药物清除率降低程度比克拉维酸更明显。因此，肾功能损伤患者的给药剂量须能防止阿莫西林的过度蓄积，同时能保证足够的克拉维酸水平（参见【用法用量】）。

肝功能损伤

肝功能损伤患者应谨慎调整给药剂量并定期进行肝功能监测。

遗传毒性

阿莫西林克拉维酸钾（4：1）进行的 Ames 试验、酵母菌基因回复突变试验均未见致突变作用。阿莫西林克拉维酸钾在小鼠淋巴细胞试验结果为弱阳性，但在该试验中，突变频率增加的趋势发生的同时可见细胞存活率降低。小鼠微核试验和小鼠显性致死试验结果均为阴性。克拉维酸钾单独进行的 Ames 试验和小鼠微核试验均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予阿莫西林克拉维酸钾（2：1）1200 mg/kg/天，以体表面积计，约为人最大用药剂量阿莫西林（875 mg，每 12 小时一次）的 4 倍，克拉维酸（125 mg，每 8 小时一次）的 9 倍时，未见对生育力和生殖功能的影响。

妊娠大鼠和小鼠经口给予阿莫西林克拉维酸钾（2：1）1200 mg/kg/天，以体表面积计，阿莫西林的剂量分别约为人最大用药剂量（875 mg，每 12 小时一次）的 4 倍和 2 倍，未见对胚胎的损害。

修订/勘误：

《国家药品标准化学药说明书内容汇编》勘误表

46.药品名称：阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂

修订/勘误 1：

关于修订阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂说明书的公告

（2019 年第 14 号）

2019 年 03 月 07 日发布

为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂（包括注射剂、片剂、混悬剂、颗粒剂和胶囊剂）说明书【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】等项进行修订。现将有关事项公告如下：

一、所有阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂生产企业均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照阿莫西林克拉维酸钾口服制剂说明书修订要求（见附件 1）或阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂说明书修订要求（见附件 2），提出修订说明书的补充申请，于 2019 年 4 月 26 日前报省级药品监管部门备案。

修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在补充申请备案后 6 个月内对所有已出厂的药品说明书及标签予以更换。

各阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训，涉及用药安全的内容变更要立即以适当方式通知药品经营和使用单位，指导医师、药师合理用药。

二、临床医师、药师应当仔细阅读阿莫西林（钠）克拉维酸钾制剂说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析。

三、患者应严格遵医嘱用药，用药前应当仔细阅读说明书。

四、各省级药品监管部门应当督促行政区域内的上述药品生产企业按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作；对违法违规行为组织依法严厉查处。

特此公告。

附件：1.阿莫西林克拉维酸钾口服制剂说明书修订要求

2.阿莫西林钠克拉维酸钾注射剂说明书修订要求

国家药监局

2019 年 2 月 26 日

附件 1

阿莫西林克拉维酸钾口服制剂

说明书修订要求

一、说明书修订总体要求

本次阿莫西林克拉维酸钾口服制剂说明书修订主要针对【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】三部分内容，应遵循以下原则：如本次修订内容较国家药品监督管理局已批准的相关内容更严格、全面的，说明书应按本次修订意见修改。国家药品监督管理局已批准的相关内容原则上不得删减，如原批准内容较本次修订意见更全面或更严格的，应保留原批准内容。

二、【不良反应】项应包含以下内容

皮肤及其附件损害：皮疹、瘙痒、荨麻疹、潮红、多形性红斑、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症、剥脱性皮炎（红皮病）和急性泛发性发疹性脓疱病。

胃肠损害：恶心、呕吐、消化不良、腹胀、腹泻、胃炎、口腔炎、舌炎、黑毛状舌、伪膜性肠炎、出血性结肠炎。

免疫功能紊乱和感染：血管性水肿、皮肤与黏膜的念珠菌病、二重感染、血清病样综合征（荨麻疹并伴随关节炎、关节痛、肌痛和发热）、哮喘、严重过敏样反应、过敏性休克。

神经系统损害：头晕、头痛、眩晕、失眠、激动、焦虑、烦躁、行为改变、意识混乱、惊厥。

血液系统损害：白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症）和血小板减少症、血小板减少性紫癜、嗜酸性粒细胞增多、血小板增多症、凝血酶原时间延长、粒细胞缺乏症和溶血性贫血。

泌尿系统损害：血尿、结晶尿、间质性肾炎、急性肾损伤（包括急性肾功能衰竭、肌酐升高）。

肝胆损害：转氨酶升高、肝炎及胆汁淤积性黄疸。

其他损害：心悸、紫绀、呼吸困难、胸闷、寒战。

三、【禁忌】项下应包含以下内容

1.青霉素皮试阳性反应者、对本品及其他青霉素类药物过敏者及传染性单核细胞增多症患者禁用。

2.曾经出现过阿莫西林克拉维酸钾相关胆汁淤积或肝功能损伤的患者禁用。

四、【注意事项】应包含以下内容

1.对头孢菌素类药物过敏者及有哮喘、变应性鼻炎、荨麻疹等过敏性疾病史者慎用。

2.本品与其他青霉素类和头孢菌素类药物之间有交叉过敏性。若有过敏反应产生，则应立即停用本品，并采取相应措施。

3.本品和氨苄西林等其他青霉素类、头孢菌素类有交叉耐药性。

4.估算肾小球滤过率小于 30 ml/min 时慎用，肾功能减退者应根据肾小球滤过率调整剂量或给药间期；血液透析可影响本品中阿莫西林的血药浓度，因此在血液透析后应加服本品 1 次。

5.使用高剂量的阿莫西林时，建议患者足量摄入液体并保证足够的尿量排出，以降低发生阿莫西林结晶尿的可能性。

6.肝功能不全者慎用。

7.长期或大剂量使用本品者，应定期检查肝、肾、造血系统功能和检测血清钾或钠。

8.合并使用华法林时，为维持所需抗凝水平可能需调整口服抗凝剂的剂量。

9.该药为时间依赖性抗生素，应严格按照说明书使用，多次用药间隔时间不应少于 6 小时。

10.为了减少胃肠道反应，口服制剂应与餐同服。

11.本品含阿司帕坦，可代谢为苯基丙氨酸，苯丙酮尿症患者应谨慎使用，必要时咨询专科医师。（仅适用于辅料中含阿司帕坦的产品说明书；阿司帕坦，别名：阿斯巴甜、甜味素、蛋白糖、甜乐、天冬甜素）

12.长期使用本品偶尔会引起非敏感性细菌的过度生长。已有使用抗生素发生伪膜性结肠炎的报告。如果患者出现持续性或严重腹泻，或者出现腹部绞痛，应立即中止治疗并对患者进行进一步检查。

13.为保证治疗的有效性以及避免使细菌产生耐药性，应按医嘱规律用药，避免遗漏或提前停药。

14.对怀疑为伴梅毒损害之淋病患者，在使用本品前应进行暗视野检查，并至少在 4 个月内，每月接受血清试验一次。

15.对实验室检查指标的干扰：

（1）硫酸铜法尿糖试验可呈假阳性，但葡萄糖酶试验法不受影响，服用本品时，推荐应用基于葡萄糖氧化酶反应的尿糖检测；

（2）可影响血清丙氨酸氨基转移酶或门冬氨酸氨基转移酶测定值。

（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）