依托考昔片（安多昔）

30 mg；60 mg；120 mg

以下患者禁用本品：

对其任何一种成份过敏。

有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。 

服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

充血性心衰（纽约心脏病学会[NYHA]心功能分级 II-IV）。

确诊的缺血性心脏病，外周动脉疾病和/或脑血管病（包括近期进行过冠状动脉旁路移植术或血管成形术的患者）。

依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或更高剂量下，本品是具有口服活性的、选择性环氧化酶−2 抑制剂。目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶−2（COX-2）。COX-1 参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了 COX-1 的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2 主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶-2 的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。

根据临床药理研究，在本品每日 150 mg 剂量之内，对 COX-2 的抑制作用呈现剂量依赖性，但对 COX-1 无抑制作用。

临床试验中受试者分别接受本品每日 120 mg（每日一次）、萘普生 500 mg（每日 2 次）或安慰剂，检测胃粘膜活检标本中前列腺素合成水平。同安慰剂相比，本品并未抑制胃粘膜的前列腺素合成，而萘普生抑制了胃粘膜的前列腺素合成约 80%。这些研究进一步支持本品是 COX-2 的选择性抑制剂。

在多剂量研究中，受试者每日服用本品 150 mg（共 9 天），与安慰剂相比，出血时间没有受到影响。单剂量服药 250 mg 或 500 mg 对出血时间也没有影响。体内研究显示，在 150 mg 剂量下，血药浓度达到稳态时，体外花生四烯酸或胶原介导的血小板聚集均未受到抑制。这些结果与本品的 COX-2 选择性一致。

据国外研究报道：

依托考昔口服吸收良好。平均口服生物利用度接近 100%，在成人空腹口服 120 mg 每日 1 次直至达到稳态时，在给药约 1 小时（T_max）后出现血浆峰值浓度（几何平均数 C_max = 3.6mcg/mL）。几何平均数 AUC_0−24hr为 37.8mcg.hr/mL。本品的药代动力学在临床剂量范围呈线性。

如果每日服用依托考昔 120 mg，正常进餐对其吸收程度及吸收速率无明显影响。在临床试验中，服用依托考昔时可不考虑进餐情况。

在 12 名健康受试者中，无论单独给药、或与氢氧化镁/铝抗酸剂合用或与碳酸钙抗酸剂（具有约 50mEq 的酸中和能力）合用，依托考昔的药代动力学相似（AUC 相当，C_max约在 20% 以内）。

依托考昔在 0.05−5mcg/mL 的浓度范围内，92% 与人类血浆蛋白结合。在人体，稳态时的分布容积（Vdss）约为 120L。

依托考昔可通过大鼠和兔的胎盘，以及大鼠的血脑屏障。

本品代谢完全，尿中原形药物的含量不足 1%。主要代谢途径是由细胞色素 P450（CYP）酶催化，形成 6’−羟甲基衍生物。

在人体中已发现 5 种代谢产物。其主要代谢产物为 6’−羧酸衍生物，由 6’−羟甲基衍生物进一步氧化形成。这些主要代谢产物或检测不出活性，或仅有环氧化酶-2 抑制剂的微弱活性。这些代谢产物均不抑制环氧化酶-1。

在健康个体中，静脉给予单剂量 25 mg 放射标记的依托考昔，70% 的放射活性可在尿中检出，20% 的放射活性在粪便中可检出，多数以代谢产物的形式存在，只有不足 2% 药物以原形排出体外。

依托考昔的清除几乎都是先经过代谢再由肾脏排泄。给予依托考昔 120 mg 每日 1 次，7 天内可达稳态浓度。蓄积比约为 2，相应的蓄积半衰期约为 22 小时。血浆清除率约为 50 mL/min。

遗传毒性：依托考昔无遗传毒性和致突变作用。

依托考昔可随哺乳期大鼠的乳汁分泌（见[孕妇和哺乳期妇女用药]）。 

生殖毒性：大鼠研究表明，给药量达 15 mg/kg/天（暴露量约为人体服药 90 mg 时暴露量的 1.5 倍）时未发现发育异常。在家兔试验中，当药物暴露量约为人体服药 90 mg 时暴露量的 2 倍时，发现了低发生率的心血管畸形和着床后流产增加。在药物暴露量相当于或低于人体服药 90 mg 时的暴露量时，未发现发育异常。

致癌性：小鼠试验未发现依托考昔具有致癌作用。大鼠连续给药约 2 年，每日药物暴露量为人临床剂量（90 mg）的 6 倍以上，可发生肝细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞腺瘤。