吸入用异丙托溴铵溶液（四川禾亿）

2 mL：250 μg（以 C₂₀H₃₀BrNO₃·H₂O 计）

本品禁用于已知对阿托品或其衍生物（如活性成分异丙托溴铵）或对本品中任何其它成份过敏的患者。

异丙托溴铵是一种具有抗胆碱能（副交感）特性的季铵化合物，通过拮抗迷走神经释放的递质乙酰胆碱而抑制迷走神经的反射。抗胆碱能药物可阻止乙酰胆碱和支气管平滑肌上的毒蕈碱受体相互作用引起的细胞内 Ca^{2 +} 浓度增高。

吸入异丙托溴铵的支气管扩张作用主要是肺局部作用而非全身性作用。

吸收

本品的治疗作用是通过气道的局部作用产生的。因此支气管扩张的时间曲线与全身药代动力学并不完全一致。

吸入后，吸入剂量的 10%-30%（依赖于剂型和吸入技术）通常沉积在肺内。剂量的大部分被吞咽并经胃肠道排泄。

沉积在肺内的部分迅速进入循环系统（数分钟内）。

母体化合物的累积肾脏排泄（0-24 小时）量约为静脉给药量的 46%，为经口服给药量的小于 1%，约为吸入给药量的 3%-13%。根据以上数据，异丙托溴铵经口和吸入给药量总的全身生物利用度预计分别为 2% 和 7%-28%。

基于此考虑，异丙托溴铵的吞咽量对全身暴露量无太大影响。

分布

异丙托溴铵处置的动力学参数是通过静脉注射后计算血浆浓度获得的。观察到血浆浓度迅速的二相减退。稳态时表观分布容积（Vdss）约为 176L（约 2.4L/kg）药物与血浆蛋白有少量结合（小于 20%）。非临床数据显示季铵结构的异丙托溴铵不能通过胎盘或血脑屏障。

生物转化

静脉注射的约 60% 被代谢，可能主要经肝脏氧化代谢。

莨菪酸基团的羟甲基经水解、脱水或消除后形成的已知代谢物和毒蕈碱受体的亲和力很低或完全不亲和，因此这些代谢物被认为是无效物质。

排泄

终末消除期的半衰期约为 1.6 小时。

异丙托溴铵的总清除率为 2.3L/min,肾脏的排泄率为 0.9L/min。

异丙托溴铵随 HFA134a 抛射剂一起吸入后，24 小时累积肾脏排泄量约为 12%。

在一项分泌平衡研究中，放射性标记的药物相关物质（包括母体药物和所有代谢物）的累积肾脏排泄（6 天）占静脉给药量的 72.1%，占口服给药量的 9.3%，占吸入给药量的 3.2%。经粪便排泄的总的放射性物质占静脉给药量的 6.3%，占口服给药量的 88.5%，占吸入给药量的 69.4%。因此，静脉给药后放射性物质主要经肾排泄。放射性标记的药物相关物质（包括母体药物和所有代谢物）消除半衰期为 3.6 小时。

重复给药毒性：大鼠、犬和恒河猴 6 个月吸入毒性试验中，犬可见口腔粘膜干燥和心动过速，支气管肺系统和其它器官中未见与本品相关的组织病理学损害，未见不良反应的剂量水平（NOAEL）分别为 0.38 mg/kg/天和 0.18 mg/kg/天 和 0.8 mg/kg/天。大鼠经口给药 18 个月毒性试验的 NOAEL 为 0.5 mg/kg/天。

遗传毒性试验；异丙托溴铵 Ames 试验、中国仓鼠骨髓细胞染色体畸变试验小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：异丙托溴铵经口给药剂量达 50 mg/kg（按 mg/m²计算，约为成人推荐最大吸入日剂量的 2000 倍）时，大鼠生育力未见影响，500 mg/kg（按 mg/m²计算，约为成人推荐最大吸入日剂量的 20000 倍）可见大鼠妊娠率降低。

小鼠、大鼠和免经口给药生殖毒性试验中，给药剂量分别为 10、1000 和 125 mg/kg（按 mg/m²计算，约分别为成人推荐最大吸入日剂量的 200、40000 和 10000 倍）。大鼠与兔给药吸入制剂的生殖毒性试验中，剂量分别为 1.5 和 1.8mgkg/天（按 mg/m²计算，分别约为成人推荐最大吸入日剂量的 60 和 140 倍）。上述试验中未见致畸性。按 mg/m²计算，大鼠在剂量约为成人推荐最大吸入日剂量的 3600 倍时可见胚胎毒性，表现为吸收率增加。

致癌性：小鼠和大鼠经口给药 2 年致癌性试验中，剂量高达 6 mg/kg（按 mg/m²计算，分别约为成人推荐最大吸入日剂量的 120 倍和 240 倍）未见致癌性。