倍优诺（枸橼酸咖啡因注射液）

1 mL：20 mg（相当于咖啡因 10 mg）。

对本品中任何成份过敏者禁用。

咖啡因结构上类似于甲基黄嘌呤类药物茶碱和可可碱。受体结合测定试验证实，其大部分作用归因于拮抗腺苷受体（包括 A1 和 A2A 两种亚型），并在接近于获得该适应症疗效的浓度时观察到这些作用。

咖啡因主要是作为中枢神经系统刺激剂而发挥作用，这是咖啡因治疗早产新生儿呼吸暂停的基础，可能的几种作用机制包括：（1）刺激呼吸中枢；（2）增加每分通气量；（3）提高机体对血 CO₂升高的敏感性；（4）提高机体对血 CO₂升高的反应；（5）增强骨骼肌张力；（6）减轻膈肌疲劳；（7）增加代谢率；（8）增加耗氧量。

枸橼酸咖啡因在水溶液中快速解离，其中枸橼酸分子在输注或吸收后可快速代谢。

吸收：枸橼酸咖啡因中的咖啡因起效发生在输注开始的几分钟内。早产新生儿在口服给予咖啡因 10 mg/kg 体重后，血浆咖啡因峰浓度（C_max）为 6 mg/L 至 10 mg/L，达峰平均时间（t_max）为 30 分钟至 2 小时。吸收程度不受配方乳喂养方式影响，但 t_max可能延长。

分布：枸橼酸咖啡因给药后，咖啡因快速分布进入脑部。早产新生儿脑脊液中咖啡因浓度接近于血浆中的浓度。新生儿的咖啡因平均分布容积（Vd）为 0.8-0.9L/kg，稍高于成人（0.6L/kg）。目前尚无新生儿或婴儿的血浆蛋白结合率数据。成人的体外血浆蛋白结合率平均值约为 36% 。

咖啡因容易通过胎盘进入胎儿血液循环，并分泌进入乳汁。

生物转化：由于早产新生儿肝酶系统还不成熟，所以咖啡因在其体内的代谢非常有限，大多数活性物质通过尿液排泄。肝细胞色素 P₄₅₀₁A₂（CYP₁A₂）参与年龄较大的个体体内咖啡因的生物转化。

早产新生儿体内咖啡因和茶碱之间可发生相互转化；在给予茶碱后，咖啡因浓度约为茶碱浓度的 25% ，给予咖啡因后，预计约有 3% -8% 咖啡因转化为茶碱。

清除：由于肝脏和/或肾脏功能不成熟，相对于成年人，咖啡因在婴幼儿体内的清除缓慢。新生儿体内咖啡因的清除几乎完全通过肾脏排泄完成。新生儿体内的咖啡因平均半衰期（t_1/2）和尿内以未代谢分子形式排泄的比例（Ae）与胎龄/矫正胎龄成反比。新生儿 t_1/2约为 3-4 天，Ae 约为 86% （6 天内）。至 9 个月时，婴儿对咖啡因的代谢接近于成人（t_1/2 = 5 小时，Ae = 1%）。

尚未开展肝或肾功能不全的新生儿的咖啡因药代动力学研究。

在严重肾脏功能受损的情况下，考虑到药物可能存在蓄积，应减少咖啡因日维持剂量，其剂量调整应依据血液咖啡因测定结果。观察到患有胆汁淤积型肝炎的早产新生儿咖啡因清除半衰期延长，血浆药物浓度超过正常范围，提示应谨慎地设定这些病人的剂量（见【用法用量】及【注意事项】）。

在 SD 大鼠中进行一项为期 2 年的研究中，按咖啡因（以咖啡因计）饮用水溶液给药，雄性大鼠给药剂量高达 102 mg/kg 或雌性大鼠给药剂量高达 170 mg/kg 时均无致癌性（分别为以 mg/m²为单位的婴儿最大推荐静脉负荷剂量的 2 倍和 4 倍）。在 C₅₇BL/6 小鼠中进行的一项为期 18 个月的研究中，膳食剂量高达 55 mg/kg 时，没有证据表明咖啡因具有致瘤性（低于以 mg/m²为单位的婴儿最大推荐静脉负荷剂量）。

在一项体内小鼠细胞分裂中期分析中，咖啡因（以咖啡因计）使姐妹染色单体互换（SCE）SCE/细胞分裂中期（暴露时间依赖性）增加。在叶酸缺乏的小鼠中，咖啡因也增强已知诱变剂的基因毒性和微核的形成（5 倍）。然而，在体外中国仓鼠卵巢细胞（CHO）和人类淋巴细胞试验中，咖啡因并没有增加染色体畸变；在体外 CHO/次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基因突变分析中，除了在细胞毒性浓度之外，咖啡因无致突变性。此外，在体内小鼠微核试验中，咖啡因无致畸变性。

在雄性大鼠与未给药的雌性大鼠交配前，经皮下注射 50 mg/kg/天（约为以 mg/m²为单位的婴儿最大推荐静脉负荷剂量）的咖啡因（以咖啡因计），为期 4 天，除了导致胚胎毒性之外，还导致雄鼠的生殖力下降。此外，长期暴露于高口服剂量的咖啡因（3.0 g，为期 7 周）对大鼠睾丸有毒害作用，可导致生精细胞变性。

临床前咖啡因重复给药毒性研究数据显示，本品不会对人体产生大的伤害。但是，高剂量给药可引发啮齿动物惊厥。治疗剂量可引发新生大鼠某些行为的改变，很可能是腺苷受体表达持续增加（可持续至成年期）的缘故。有证据显示咖啡因没有诱导机体突变和诱发肿瘤的风险。动物试验所观察到的致畸性和对生殖功能的作用与本品适应症人群（早产新生儿）无关。