信立坦（阿利沙坦酯片）

80 mg；240 mg。

对本品任何成份过敏者禁用。

妊娠中末期及哺乳期间禁用。

血管紧张素 II（AngII）是由血管紧张素 I（AngI）经过血管紧张素转化酶（ACE，激肽酶 II）催化转化而成的，是肾素一血管紧张素系统（RAS）的关键性产物，在高血压的病理生理过程中起主要作用。AngII 受体有两种：1 型（AT₁）和 2 型（AT₂）。在很多组织（如血管平滑肌、肾上腺、肾脏和心脏）中 AngII 和 AT₁受体结合，引起几种重要的生物学作用，包括血管收缩、醛固酮释放、心脏收缩、钠重吸收和刺激平滑肌细胞增生等。AT₂受体分布也较广泛，但它对于心血管系统功能稳态的作用尚不明确。

阿利沙坦酯经酯酶代谢产生与氯沙坦钾经肝脏代谢产生相同的活性代谢产物 E3174（单次口服阿利沙坦酯 240 mg 或氯沙坦钾 100 mg，生成的 E3174 的 AUClast 分别为 4.43hr*mg/L 和 4.76hr*mg/L）。E3174 能与 AT₁受体选择性结合，阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素 II 所产生的相应的生理作用。E3174 不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶（激肽酶 II）。因此，不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。

阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比，代谢途径相对简单，不会产生氯沙坦钾经肝脏代谢产生的多种与降压疗效无关的其它代谢产物（见图 2）。

吸收：本品口服吸收较好，经酯水解迅速生成活性代谢产物 E3174。E3174 的达峰时间为 1.5-2.5 h，半衰期约为 10 h。在 60 mg 到 240 mg 剂量范围内，Cmax 与药物剂量的比例关系成立；AUClast 随剂量的增加而增加，单次口服本品 60 mg、120 mg 和 240 mg 的 E3174 AUClast 分别为 1.33、2.62 和 4.43hr*mg/L；单次口服氯沙坦钾 100 mg，经肝脏代谢生成的 E3174 的 AUClast 为 4.76hr*mg/L。每日一次口服 240 mg 时，活性代谢产物在血浆中无明显蓄积。食物会降低本品的吸收，Cmax 降低了 38.4%，AUClast 降低了 35.5%。

分布：本品活性代谢产物与人血浆蛋白结合率大于 99.7%。其在人体中的表观分布容积可达 766L。在大鼠体内进行的研究显示活性代谢产物不易通过血脑屏障。

代谢：本品在大鼠体内迅速发生酯水解，生成活性代谢产物。在大鼠尿样中仅检测到活性代谢产物 EXP3174，在粪样中主要为原形和 EXP3174。在人血浆和尿液中也未检测到原形药物。

消除：活性代谢产物的血浆表观清除率为 44L/hr，肾清除率为 1.4L/hr。大鼠灌胃给药后，主要以活性代谢产物形式从粪便中排泄；原形和活性代谢产物在 0-120 h 粪样中累积排泄率为 56.9%，尿中累积排泄率为 0.25%；胆汁中活性代谢产物累积排泄率为 7.42%。

本品抗高血压的疗效已经在 3 个对照研究中得到证明。其中共有 690 名患者服用本品，138 名患者服用安慰剂，407 名患者服用阳性对照药物氯沙坦钾。轻中度原发性高血压患者每天服用本品，一天一次，其收缩压（SBP）和舒张压（DBP）相比基线的下降值差异，具有显著统计学意义。本品 240 mg 日服一次，降压效果明显优于安慰剂。

动态血压监测研究显示，本品具 24 小时平稳的降压作用，谷峰比值为 60%-70%（个体法分析收缩压和舒张压的谷峰比分别为 69.57% 和 63.20%；整体法分析收缩压和舒张压的谷峰比分别为 60.71% 和 60.10%），且抗高血压作用与每天正常生理节律相同。

本品 240 mg 的降压效果与氯沙坦钾 50 mg 相比，在治疗 2、4、8、12 周后，坐位舒张压相比基线的下降值分别为：8.7vs7.7、9.7vs9.2、9.5vs8.8、9.1vs8.4 mmHg；治疗 4、8 和 12 周后，坐位血压达标受试者的百分比分别为：55.5%vs55.5%、57.0%vs51.6%、57.3%vs51.3%；坐位血压有效受试者的百分比分别为：66.0%vs61.1%、64.0%vs58.5%、64.0%vs57.3%（见图 1）。临床试验结果显示，服用本品 64 周，降压作用持续存在，无明显的耐药性出现。

本品 240 mg 和氯沙坦钾 50 mg 均显示一定的安全性和耐受性，两组不良反应发生率分别为 3.5%（12/346）和 4.1%（14/341）。本品对血脂和血糖无不利影响。本品治疗 12 周后，尿酸较治疗前下降 24.2 μmol/L，有显著统计学意义（p = 0.0000）。

男性和女性的高血压患者服用本品疗效相同。目前尚无本品应用于儿童和 18 岁以下的青少年、其他人种、心衰患者、肝功能损害患者、肾功能损害患者、高血压合并糖尿病患者、重度高血压患者、肝脏代谢酶功能缺陷患者安全有效性的直接临床资料。

遗传毒性：

阿利沙坦酯 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给予阿利沙坦酯 30-270 mg/kg，未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠和家兔经口给予阿利沙坦酯分别 30-270 mg/kg 和 15-135 mg/kg，高剂量组下可见胚胎胎仔生长发育毒性，安全剂量分别为 90 mg/kg 和<45 mg/kg。大鼠围产期经口给予阿利沙坦酯 270 mg/kg，可见子代死亡率升高，发育迟缓。

致癌性：

尚未进行阿利沙坦酯的致癌性试验。大鼠与小鼠经口给予氯沙坦钾，剂量达最大耐受剂量，连续分别 105 周和 92 周，未见肿瘤发生率升高。