赛可瑞（克唑替尼胶囊）

250 mg；200 mg

目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。

研究发现，给予幼鼠克唑替尼 150 mg/kg/天，每日一次，连续 28 天后（根据曲线下面积，大约为 5.4 倍的推荐人体临床剂量），其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。

以下不良反应在说明书的其他部分进行了描述：

在研究 A8081014（包括从对照组转为治疗组的另外的 109 例患者）、研究 A8081007、ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌研究（n = 50）、研究 A8081005（一项 ALK 阳性非小细胞肺癌单臂试验，n = 1063）以及剂量探索研究的一个额外 ALK 阳性非小细胞肺癌扩展组（n = 154）中，1719 例患者每天接受两次 250 mg 克唑替尼，而“注意事项”部分的数据便反映了克唑替尼在这些患者中的使用经验。

下述数据主要基于 2 项开放、随机、阳性药物对照试验（研究 A8081007 和 A8081014）中的 343 例 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者接受的克唑替尼剂量为 250 mg 口服，每日两次。在一项单臂研究 A8081001 中也对 50 例 ROS1 阳性转移性非小细胞癌患者使用克唑替尼的安全性进行了评估。在研究 A8081005、A8081007 和 A8081014 中包括了 252 例中国患者。

由于各个临床研究的情况不尽相同，直接比较两种药物在不同临床研究中的不良反应发生率是不恰当的，临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的情况有所不同。

克唑替尼胶囊最常见的不良反应（ ≥ 25%）为视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。

此外，与导致中断给药有关的最常见的不良反应（ ≥ 3%，全因果关系频率）为中性粒细胞减少症（11%）、转氨酶升高（7%）、呕吐（5%）和恶心（4%）。与导致减少剂量有关的最常见的不良反应（ ≥ 3%，全因果关系频率）为转氨酶升高（4%）、中性粒细胞减少症（3%）。在 302 名（18%）患者中，与永久中断给药有关的全因果关系最常见不良反应（ ≥ 1%）为间质性肺疾病（1%）和转氨酶升高（1%）（N = 1722，1719 + 3 名入组到研究 A8081001 中 ALK 阴性组的 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者）。

另外，还报告了克唑替尼临床研究（N = 1722）中的不良反应：贫血^a（15%）（非常常见 ≥ 1/10）；血肌酐升高^b（8%），血碱性磷酸酶升高（7%）、食管炎^c（2%）、血睾酮下降^d（2%）和心力衰竭^e（1%）（常见： ≥ 1/100 至<1/10）；胃肠道穿孔^f（<1%），光敏感性（<1%），急性肾功能衰竭（<1%），肾功能衰竭（<1%）和血肌酸磷酸激酶升高（<1%）*（不常见： ≥ 1/1000 至<1/100）。

代表相同的医学概念或条件的事件术语，被分组在一起并报告为单一药物不良反应。在至数据截止日期的研究中实际报告的、并归为相关药物不良反应的术语在括号中表示，如下所列。

^a 贫血（贫血，血红蛋白下降，低色素性贫血）

^b 血肌酐升高（血肌酐升高，肌酐肾清除率下降）

^c 食管炎（食管炎，食管溃疡）

^d 血睾酮下降（血睾酮下降，性腺机能减退，继发性性腺功能减退症）

^e 心力衰竭（心衰，充血性心力衰竭，射血分数降低，左心衰，肺水肿）。在临床研究中（n = 1722），19 例（1.1%）接受克唑替尼治疗的患者发生任何级别的心力衰竭，8 例（0.5%）患者为 3 级或 4 级，3 例（0.2%）患者为致命性结果。

^f 胃肠道穿孔（胃肠道穿孔，肠穿孔，大肠穿孔）

既往未接受过治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌-研究 A8081014

表 3 中的数据来源于在一项随机、多中心、开放、阳性药物对照试验（研究 A8081014）中接受治疗的 340 例 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者既往未接受过全身性晚期疾病治疗。克唑替尼胶囊组（n = 171）的患者口服克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组总共有 169 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m²联合顺铂 75 mg/m²（n = 91）或卡铂（其剂量经计算可产生 5 或 6 mg × min/mL 的浓度-时间曲线下面积[AUC]）（n = 78）。如果没有剂量限制性化疗相关毒性，则化疗通过静脉输注给药，每 3 周一次，最多 6 个疗程。6 个疗程后，患者仍在参与研究且没有其他抗癌治疗，肿瘤评估将继续，直到记录到疾病进展为止。

克唑替尼胶囊组和化疗组的患者的中位治疗持续时间分别为 10.9 个月和 4.1 个月。从化疗转为接受克唑替尼胶囊的患者的中位治疗持续时间为 5.2 个月。在研究 A8081014 中接受治疗的 340 例患者中，中位年龄为 53 岁，16% 的患者大于 65 岁。共有 62% 的患者为女性，46% 的患者为亚洲人。

34% 接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告了严重不良事件。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良事件为呼吸困难（4.1%）和肺栓塞（2.9%）。接受克唑替尼胶囊治疗的患者中有 2.3% 出现了致死性不良事件，包括败血性休克、急性呼吸衰竭和糖尿病酮症酸中毒。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，6% 的患者因不良反应而需要减少剂量。导致这些患者减少剂量的最常见不良反应为恶心（1.8%）和转氨酶升高（1.8%）。

因不良反应而永久停止克唑替尼胶囊治疗的比例为 8%。导致接受克唑替尼胶囊治疗的患者永久停止治疗的最常见不良反应为转氨酶升高（1.2%）、肝毒性（1.2%）和间质性肺病（ILD，1.2%）。

表 3 和表 4 汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者的常见不良反应和实验室检查异常。

既往接受过治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌-研究 A8081007

表 5 中的数据来自一项随机、多中心、阳性药物对照、开放的试验（研究 A8081007）中入组的 343 例 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌患者。克唑替尼胶囊组（n = 172）的患者口服克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组总共有 171 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m²（n = 99）或多西他赛 75 mg/m²（n = 72），通过静脉输注给药，每隔 3 周一次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组患者均接受培美曲塞，除非在一线或维持性治疗中已经接受了培美曲塞。接受克唑替尼胶囊和接受化疗治疗的患者的中位研究治疗持续时间分别为 7.1 个月和 2.8 个月。

37% 的接受克唑替尼胶囊治疗的患者和 23% 的化疗组患者报告了严重不良反应。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良反应为肺炎（4.1%）、肺栓塞（3.5%）、呼吸困难（2.3%）和 ILD（2.9%）。有 5% 的接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了致死性不良反应，包括：急性呼吸窘迫综合症、心律不齐、呼吸困难、肺炎、非感染性肺炎、肺栓塞、ILD、呼吸衰竭和败血症。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，16% 的患者因不良反应而需要减少剂量。导致克唑替尼胶囊减量的最常见不良反应有 ALT 升高（8%），包括一些同时伴随 AST 升高、QTc 间期延长（2.9%）和中性粒细胞减少（2.3%）的患者。

15% 的患者因不良反应而停止克唑替尼胶囊治疗。导致停止克唑替尼胶囊治疗的最常见不良反应为 ILD（1.7%）、ALT 和 AST 升高（1.2%）、呼吸困难（1.2%）和肺栓塞（1.2%）。

表 5 和表 6 汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者常见不良反应和实验室检查异常。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，总体发生率在 1% 和 30% 之间的其他不良反应包括食欲减退（27%）、疲乏（27%）、神经病变（19%；感觉迟钝、步态障碍、感觉减退、肌无力、神经痛、周围神经病变、感觉错乱、外周感觉神经病变、多发性神经病、皮肤烧灼感）、皮疹（9%）、ILD（4%；急性呼吸窘迫综合症、ILD、非感染性肺炎）、肾囊肿（4%）、食管炎（2%）、肝功能衰竭（1%）和血睾酮下降（1%；性腺功能减退）。

既往未接受过治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌–东亚患者研究 A8081029

表 7 中的数据来源于在一项随机、多中心、开放、阳性药物对照试验（研究 A8081029）中接受治疗的 205 例 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者，这些患者既往未接受过全身性晚期疾病治疗。克唑替尼胶囊组（n = 104）的患者口服克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗组总共有 101 例患者接受了培美曲塞 500 mg/m²联合顺铂 75 mg/m²（n = 91）或卡铂（其剂量经计算可产生 5 或 6 mg·min/mL 的浓度-时间曲线下面积[AUC]）。化疗通过静脉输注给药，每 3 周一次，最多 6 个疗程。6 个疗程后，患者仍在参与研究且没有其他抗癌治疗，肿瘤评估将继续，直到记录到疾病进展为止。

克唑替尼胶囊组和化疗组的患者的中位治疗持续时间分别为 17.3 个月和 4.2 个月。从化疗转为接受克唑替尼胶囊的患者的中位治疗持续时间为 14.5 个月。在研究 A8081029 中接受治疗的 205 例患者中，中位年龄为 49 岁，6% 的患者大于 65 岁。共有 55% 的患者为女性，89% 的患者来自中国大陆。

分别有 45 例（43.3%）接受克唑替尼胶囊治疗以及 13 例（12.9%）接受化疗组的患者报告了严重不良事件。接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的最常见严重不良事件为肺炎（3.8%）和肺栓塞（2.9%）。接受克唑替尼胶囊治疗的患者中有 1.9% 出现了致死性不良事件，包括 1 例 ILD。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，15.4% 的患者因不良反应而需要减少剂量。导致这些患者减少剂量的最常见不良反应为转氨酶升高（10.6%），中性粒细胞减少症（1.9%），心电图 QT 延长（1.0%），低钙血症（1.0%），白细胞减少症（1.0%）和血小板减少症（1.0%）。

因不良反应而永久停止克唑替尼胶囊治疗的比例为 26.9%。导致接受克唑替尼胶囊治疗的患者永久停止治疗的最常见不良反应为死亡（1.9%）、间质性肺病（1.9%）、胸膜积液（1.9%）和肺栓塞（1.9%）。

表 7 和表 8 汇总了接受克唑替尼胶囊治疗的患者的常见不良反应和实验室检查异常。

接受克唑替尼胶囊治疗的患者中，总体发生率在 1% 和 50% 之间的其他不良反应包括中性粒细胞减少症（47.1%）、白细胞减少症（45.2%）、食欲减退（26.0%）、皮疹（11.5%）、疲乏（8.7%）、血碱性磷酸酶升高（7.7%）、血肌酐升高（7.7%）、肾囊肿（4.8%）、消化不良（3.8%）、心电图 QT 延长（3.8%）、间质性肺病（2.9%）和晕厥（1.0%）。

ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌-研究 A8081001

研究 A8081001 中，在 50 例 ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌患者中评估了克唑替尼的安全性，总体上与克唑替尼在 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者（n = 1669）中的安全性一致。研究 A8081001 中 92% 的患者出现视觉异常，其中 90% 为 1 级，2% 为 2 级。克唑替尼的中位治疗持续时间为 34.4 个月。

ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌-研究 A8081063

对研究 A8081063 中 127 例 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者的评估，克唑替尼的安全性特征与之前报告的参与研究 A8081001 的 ROS1 阳性晚期 NSCLC 患者中克唑替尼的安全性特征相似。大部分 AE 的严重程度为 1 或 2 级。最常见的（ ≥ 30% 患者）治疗相关 AE 为转氨酶升高（52.8%）、视觉异常（46.5%）、恶心（40.9%）、腹泻（37.0%）和呕吐（32.3%）。中位治疗持续时间为 7.9 个月（范围：0.14-21.9 个月），到数据截止时，80 例（63%）患者仍在积极接受克唑替尼治疗。

1719 名患者中有 63% 出现了视觉异常，最常见的有视觉损害、闪光幻觉、视物模糊或玻璃体飞蚊症。大多数（95%）患者都为 1 级视觉不良反应。分别有 0.8% 和 0.2% 的患者出现 3 级和 4 级视觉损害。7 例（0.4%）患者暂时中断治疗，2 例（0.1%）患者因视觉异常减少剂量。接受克唑替尼治疗的患者均未因视觉异常永久停止治疗。

根据视觉症状评估问卷（Visual Symptom Assessment Questionnaire，VSAQ-ALK），研究 A8081007 和 A8081014 中接受克唑替尼胶囊治疗的患者报告的视觉障碍发生率高于化疗组患者。视觉异常一般在用药的第一周内开始出现。研究 A8081007 和 A8081014 中的大多数克唑替尼胶囊组患者（>50%）报告了视觉障碍；根据 VSAQ-ALK 问卷获得的结果，这些视觉障碍的发生率为每周 4-7 天，最长持续 1 分钟，对日常生活有轻微影响或没有影响（评分为 0-3 分，VSAQ-ALK 最高分为 10 分）。

一项眼科亚组研究在特定时间点使用特定的眼科评估，共 54 例 NSCLC 患者接受了评估，这些患者接受克唑替尼 250 mg，每日两次。38 例（70.4%）患者在治疗期间出现视觉异常（系统器官分类）的全因果关系不良事件，其中 30 例进行了眼科检查。在这 30 例患者中，报告了 14 例（36.8%）任何类型的眼科异常，16 例（42.1%）则无眼科发现。最常见的异常涉及裂隙灯检查（21.1%），眼底检查（15.8%）和视敏度检查（13.2%）发现的异常。许多患者有预先存在的眼部异常及身体伴发状况可能导致眼部异常的发生，但并不能确定与克唑替尼结论性的因果关系。未发现有关眼房水细胞计数和眼前房房水闪光评估的异常。也未出现与最佳矫正视力、玻璃体、视网膜或视神经的变化有关的克唑替尼相关的视觉障碍。

患者若出现新发的 4 级视力丧失，应停止克唑替尼治疗，并进行适当的眼科检查。如果视觉异常持续出现或加剧，建议进行眼科检查（见【用法用量】和【注意事项】）。

神经病变

在 1719 例患者中，有 25% 出现了神经病变，最常见的实际上为感觉神经病变。大多数事件（95%）的严重程度为 1 级或 2 级。

另外还报告，味觉障碍也是这些研究报告的很常见的不良事件，严重程度主要为 1 级。

1719 例患者中有 52 例（3%）出现肾囊肿。接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现的大部分肾囊肿为复杂性肾囊肿。观察到局部囊性侵及肾脏，在某些病例中影像特征表明脓肿形成。但是，在临床试验中微生物检测均未确认肾脓肿。

此外，还报告对于出现肾囊肿的患者，应考虑通过影像学检查和尿液分析进行定期监测。

在 ALK 阳性的晚期 NSCLC 患者服用克唑替尼的临床试验中，估计的肾小球滤过率（eGFR）在两周从 96.42 mL/min/1.73m²（N = 1681）的基线中位数降低到 80.23 mL/min/1.73m²（N = 1499）。从治疗的 12 到 104 周，eGFR 中位数无临床意义的变化。服用克唑替尼最后剂量四周后，eGFR 中位数略有增加（83.02 mL/min/1.73m²）。总体而言，76% 的患者 eGFR 下降到<90 mL/min/1.73m²，38% 的患者下降到<60 mL/min/1.73m²，3.6% 的患者下降至<30 mL/min/1.73m²。

在克唑替尼研究中，ALK 阳性或 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者中 1 级或 2 级转氨酶升高的中位发生时间为 23 天。3 级或 4 级转氨酶升高的中位发生时间为 43 天。

3 级和 4 级转氨酶升高通常在中断给药后可以恢复。在克唑替尼研究中，ALK 阳性或 ROS1 阳性非小细胞肺癌患者（N = 1722）中有 76 例（4%）因转氨酶升高减少剂量。17 例（1%）患者需永久停用本品治疗。

应根据【用法用量】和【注意事项】的建议对患者进行肝毒性监测和管理。

恶心（57%）、腹泻（54%）、呕吐（51%）和便秘（43%）是最常报告的全因果关系胃肠道事件（n = 1722）。大多数事件的严重程度为轻度到中度。恶心和呕吐的中位发生时间为 3 天，且事件在治疗 3 周后发生频率下降。支持性治疗应包括使用止吐药。腹泻和便秘的中位发生时间分别为 13 和 17 天。腹泻和便秘的支持性治疗应分别包括使用常用止泻药和通便药。

在使用克唑替尼的临床研究中有胃肠道穿孔事件的报告。在克唑替尼胶囊上市后使用过程中，有胃肠道穿孔致命性病例的报告（见【注意事项】）。

1722 例患者中有 27 例（1.6%）报告了全因果关系 3 级或 4 级心电图 QT 间期延长（见【注意事项】和【药代动力学】）。

在使用盲法手动测量 ECG 的单臂 ECG 亚组研究（见【药代动力学】）中，11 例（21%）患者 QTcF 较基线值增加 ≥ 30ms 且<60ms，1 例（2%）患者 QTcF 较基线值增加 ≥ 60ms。未发现患者最大 QTcF ≥ 480ms。集中趋势分析表明，QTcF 较基线值最大平均变化为 12.3ms（95% CI 5.1-19.5ms，从方差分析[ANOVA]计算的最小二乘平均值[LS]），发生在第 2 疗程第 1 天用药后 6 小时。在所有第 2 疗程第 1 天时间点，QTcF 较基线值的 LS 平均变化的所有 90%CI 上限<20ms。

QT 间期延长可导致心律失常，是导致猝死的一个风险因素。QT 间期延长的临床表现主要为心动过缓、头晕和晕厥。电解质紊乱、脱水和心动过缓可进一步增加 QTc 间期延长的风险，因此，建议具有胃肠道毒性的患者定期监测 ECG 和电解质水平（见【注意事项】）。

如要合并使用可引起心动过缓的药物，应进行仔细评估。出现症状性心动过缓的患者应按照“剂量调整”及“注意事项”章节中的建议进行管理（见【用法用量】和【注意事项】）。

在参与研究的 ALK 阳性或 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌患者（N = 1722）中，212 例（12%）接受克唑替尼治疗的患者出现 3 级或 4 级中性粒细胞减少症。各级中性粒细胞减少症的中位发生时间为 89 天。分别有 3% 和<1% 的患者因中性粒细胞减少症而减少剂量和永久停用本品治疗。克唑替尼的临床研究中出现发热性中性粒细胞减少症的患者少于 0.5%。

在参与研究的 ALK 阳性或 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌患者（N = 1722）中，48 例（3%）接受克唑替尼治疗的患者出现 3 级或 4 级白细胞减少症。各级白细胞减少症的中位发生时间为 85 天。

<0.5% 的患者因白细胞减少症而减少剂量，没有患者因白细胞减少症而永久停用本品治疗。

在 ALK 阳性或 ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌患者中进行的临床研究中，患者发生白细胞和中性粒细胞 3 级或 4 级减少的频率分别为 4% 和 13%。

应在每月和出现临床指征时监测包括白细胞分类计数的全血细胞计数，如果出现 3 级或 4 级异常或出现发热或感染，应更加频繁地重复检查。对于出现血液学实验室检查异常的患者，请参见【用法用量】。

上市后经验

在克唑替尼胶囊批准上市后的使用过程中还发现了以下其他不良反应。由于这种不良反应是由用药患者主动上报，因此无法准确估计该不良反应发生频率或者该不良反应是否与药物相关。

检查：血肌酸磷酸激酶升高（CPK）

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分（见【成分】-辅料名称）过敏的患者。

克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括 ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）、ROS1（c-cos）和 RON。易位可促使 ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对 ALK、ROS1 和 c-Met 在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达棘皮动物微管相关类蛋白 4（EML4）或核仁磷酸蛋白（NPM）-ALK 融合蛋白或 c-Met 的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

每日服用 250 mg 克唑替尼两次，15 天内可达到并保持稳态血药浓度，平均累积率为 4.8。当剂量超出每日两次、每次 200 mg-300 mg（为批准推荐剂量的 0.8-1.2 倍）的剂量范围，稳态观察到的最低浓度（C_min）和 AUC 的增加略高于剂量的增加比例。

吸收

单剂量克唑替尼的吸收浓度达到峰值的中位时间为 4-6 小时，克唑替尼的平均绝对生物利用度为 43%（范围：32%-66%）。

食物的影响

高脂膳食可使克唑替尼的 AUC_0-INF和观察到的最大血浆浓度（C_max）降低约 14%。

分布

单次静脉注射给药后，药物几何平均分布容积（Vss）为 1772L。

在体外克唑替尼的蛋白结合率为 91%，与药物浓度无关。在体外克唑替尼为 P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血浆浓度比率约为 1。

清除

克唑替尼单剂量给药后，平均表观血浆终末半衰期为 42 小时。

克唑替尼 250 mg 每日两次给药后在稳态时的平均表观清除率（CL/F）（60L/小时）低于单剂量 250 mg 口服给药后的（100L/小时）。

代谢

参与克唑替尼代谢消除的主要酶是 CYP3A。

排泄

健康受试者在单剂量口服 250 mg 放射性标记克唑替尼后，在其粪便和尿液中分别回收到给药剂量的 63%（53% 为原型）和 22%（2.3% 为原型）。

特殊人群

未观察到克唑替尼药代动力学在年龄、性别、种族（亚洲人、非亚洲人）或体重方面存在临床显著性差异。

肝损伤患者

每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后，与肝功能正常的患者相比，轻度肝损伤患者（AST>ULN 且总胆红素 ≤ 1 倍 ULN，或者 AST 为任何值且总胆红素>1 倍 ULN 但 ≤ 1.5 倍 ULN）的稳态平均克唑替尼 AUC 和 C_max降低 9%。

与每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后的肝功能正常患者相比，每天两次口服克唑替尼胶囊 200 mg 后的中度肝损伤患者（AST 为任何值且总胆红素>1.5 倍 ULN 且 ≤ 3 倍 ULN）的稳态平均克唑替尼 AUC 和 C_max分别升高 14% 和 9%。

与每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后的肝功能正常患者相比，每天一次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后的重度肝损伤患者（AST 为任何值且总胆红素>3 倍 ULN）的平均克唑替尼 AUC 和 C_max分别降低 35% 和 27%（见【用法用量】和【药代动力学】）。

肾损伤患者

轻度或中度肾损伤（使用改良的 Cockcroft-Gault 公式计算，CLcr 分别为 60-89 mL/min 或 30-59 mL/min）对克唑替尼的暴露量没有临床显著性影响。单剂量 250 mg 给药后，与肾功能正常的患者（CLcr ≥ 90 mL/min）相比，无需透析的重度肾损伤患者（CLcr<30 mL/min）的平均克唑替尼 AUC_0-INF升高 79%，而平均 C_max升高 34%。且观察到克唑替尼活性代谢产物的 AUC_0-INF和 C_max也有类似变化（见【用法用量】和【药代动力学】）。

心脏电生理

在一项 52 例 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中进行的 ECG 亚组研究，在每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后，发现较基线值的最大平均 QTcF（采用 Fridericia 法校正 QT）变化为 12.3ms（双侧 90%CI 上限：19.5ms）。一项暴露-QT 分析表明 QTcF 增加具有克唑替尼血药浓度依赖性（见【注意事项】）。

药物相互作用研究

临床研究

胃酸抑制剂：与质子泵抑制剂艾司奥美拉唑合并使用时，没有观察到克唑替尼药代动力学存在临床显著性差异。

CYP3A 强抑制剂：克唑替尼单次口服剂量 150 mg 与 CYP3A 强抑制剂酮康唑合并服用时，克唑替尼的 AUC_0-INF和 C_max值与单独服用克唑替尼相比分别增加 216% 和 44%。克唑替尼胶囊（250 mg，口服每天一次）与 CYP3A 强抑制剂伊曲康唑合并服用时，克唑替尼的稳态 AUC 和 C_max与单独服用克唑替尼相比分别增加 57% 和 33%（见【药物相互作用】）。

CYP3A 强诱导剂：克唑替尼胶囊（250 mg，口服每天两次）与 CYP3A 强诱导剂利福平合并服用时，克唑替尼的稳态 AUC_0-Tau和 C_max与单独服用克唑替尼相比分别降低 84% 和 79%（见【药物相互作用】）。

CYP3A 底物：与克唑替尼胶囊（250 mg，口服每天两次，连续服用 28 天）合用时口服咪达唑仑（CYP3A 底物）的 AUC_0-INF与单独口服咪达唑仑时相比增加了 3.7 倍（见【药物相互作用】）。

体外研究

CYP 酶：克唑替尼在体外会抑制 CYP2B6。克唑替尼不会抑制 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6。克唑替尼不会诱导 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP3A。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）：克唑替尼不会抑制 UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 或 UGT2B7。

转运蛋白：克唑替尼会抑制 P-gp、有机阳离子转运蛋白（OCT）1 和 OCT2。克唑替尼不会抑制有机阴离子转运多肽（OATP）B1、OATP1B3、有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3 或胆盐输出泵转运蛋白（BSEP）。

患者被随机分配接受克唑替尼（n = 172）或化疗（n = 171）。随机分组按美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（0-1，2）、种族（亚洲人、非亚洲人）和脑转移（存在，不存在）进行分层。克唑替尼胶囊组的患者口服克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗包括培美曲塞 500 mg/m²合并顺铂 75 mg/m²或卡铂（AUC 为 5 或 6 mg × min/mL），通过静脉输注给药，每 3 周一次，最多 6 个疗程。化疗组中的患者不允许接受维持化疗。在记录到疾病进展时（根据 IRR 评价），随机分配到化疗组的患者会接受克唑替尼胶囊。

总体研究人群的人口统计学特征为：62% 为女性，中位年龄为 53 岁，基线 ECOG 体力状态评分为 0 分或 1 分（95%），白人占 51%，亚洲人占 46%，4% 吸烟，32% 过去吸烟，64% 从不吸烟。总体研究人群的疾病特征为：98% 的患者患有转移性疾病，92% 的患者的组织学类型为腺癌，27% 的患者有脑转移，7% 的患者接受过全身化疗作为辅助治疗或新辅助治疗。当最终分析总生存期时，84% 的被随机分配到化疗组的患者，随后接受了克唑替尼胶囊。

研究 A8081014 证明，接受克唑替尼胶囊治疗的患者的 PFS 显著改善，且具有统计学意义。克唑替尼胶囊治疗组和化疗组患者之间的 OS 无显著统计学差异。疗效结果总结于表 9 和图 1 中。患者报告的基线和治疗后呼吸困难、咳嗽和胸痛探索性症状指标表明，与化疗组相比，克唑替尼胶囊治疗组患者的呼吸困难的发生或恶化时间延迟，但咳嗽或胸痛的发生或恶化时间无延迟。患者报告的呼吸困难发生或恶化延迟可能估计过高，因为治疗分配未对患者设盲。

患者被随机分配接受克唑替尼治疗（口服 250 mg，每日两次）（n = 173）或化疗（n = 174）。化疗包括培美曲塞 500 mg/m²（如果此前未接受过培美曲塞治疗；n = 99）或多西他赛 75 mg/m²（n = 72），静脉给药（IV），21 天为一个治疗周期。两个治疗组的患者都继续治疗直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再有临床获益为止。随机分组按 ECOG 体力状态评分（0-1，2）、脑部转移（存在，不存在）和先前 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗（是，否）进行分层。在随机分组之前，患者需诊断确认为 ALK 阳性非小细胞肺癌，使用经 FDA 批准的探针试剂盒 Vysis ALK Break-Apart FISH（荧光原位杂交）鉴定。

总体研究人群的人口统计学特征为：56% 为女性，中位年龄为 50 岁，基线 ECOG 体力状态评分为 0 分或 1 分（90%），白人占 52%，亚洲人占 45%，4% 患者吸烟，33% 患者有吸烟史，63% 患者从不吸烟。总体研究人群中至少 95% 的患者疾病特征为转移性，至少 93% 患者的肿瘤组织类型为腺癌。当最终分析总生存期时，89% 的被随机分配到化疗组的患者随后接受了克唑替尼胶囊。

研究 A8081007 结果证明，接受克唑替尼胶囊治疗的患者，其 PFS 显著改善，且具有统计学意义。疗效结果总结于表 10 和图 2 中。

既往未接受过治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌–东亚患者研究 A8081029

一项随机、多中心、开放、阳性药物对照研究（研究 A8081029）评估了克唑替尼对于治疗既往未接受过全身性晚期疾病治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究在 5 个国家和地区（中国大陆、香港、马来西亚、台湾和泰国）的 35 个中心进行。在随机分组之前，患者需经 FDA 批准的 Vysis ALK Break-Apart FISH 探针试剂盒检测鉴定患有 ALK 阳性非小细胞肺癌。主要疗效结果指标为经 IRR 委员会根据 RECIST 1.1 版评估的 PFS。其他疗效结果指标包括经 IRR 评估的 ORR、DOR 和 OS。

患者被随机分配接受克唑替尼（n = 104）或化疗（n = 103）。随机分组按 ECOG 体力状态评分（0-1，2）进行分层。克唑替尼胶囊组的患者口服克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗包括培美曲塞 500 mg/m²合并顺铂 75 mg/m²或卡铂（AUC 为 5 或 6 mg·min/mL），通过静脉输注给药，每 3 周一次，最多 6 个疗程。化疗组中的患者不允许接受维持化疗。在记录到疾病进展时（根据 IRR 评价），随机分配到化疗组的患者会接受克唑替尼胶囊。

总体研究人群的人口统计学特征为 55% 为女性，中位年龄为 49 岁，基线 ECOG 体力状态评分为 0 分或 1 分（95%），92% 汉族，8% 患者吸烟，20% 患者有吸烟史，72% 患者从不吸烟。总体研究人群的疾病特征为：92% 的患者患有转移性疾病；97% 的患者的组织学类型为腺癌，26% 的患者有脑转移，2% 的患者接受过全身化疗作为辅助治疗。在随机分配到化疗组的患者中，有 83% 接受克唑替尼胶囊（83 例患者在 IRR 记录到疾病进展后交叉接受药物，2 例患者接受药物作为后续治疗）。

研究 A8081029 达到研究主要目的：克唑替尼相比化疗显著延长 PFS（IRR 评估）。研究证明，克唑替尼组相对于化疗组的 ORR（通过 IRR 评估）具有统计学显著性改善。随机分配接受克唑替尼的患者与随机分配接受化疗的患者相比，次要结果 OS 未出现具有统计学意义的改善。克唑替尼显著延迟肺癌患者胸部疼痛的症状，咳嗽或呼吸困难双终点的恶化时间（HR：0.432；双侧 p 值<0.0001）。疗效结果总结于表 11 和图 3 中。

ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌-研究 A8081001

在一项多中心、单臂研究（研究 A8081001）中研究了克唑替尼的疗效和安全性，在该研究中，ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌患者口服克唑替尼 250 mg，每日两次。患者需要有经组织学确诊的存在 ROS1 重排的晚期非小细胞肺癌，年满 18 周岁及以上，ECOG 体力状态评分为 0、1 或 2，具有可测量的病灶。疗效结果指标为经独立放射学评价（IRR）和研究者根据 RECIST 1.0 版评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），前 60 周每 8 周进行一次影像学评估。

基线人口统计学和疾病特征为女性（56%）、中位年龄 53 岁、基线 ECOG 体力状态评分为 0 分或 1 分（98%）、白人（54%）、亚洲人（42%）、过去吸烟（22%）、从不吸烟（78%）、转移性疾病（92%）、腺癌（96%）、之前未接受过转移性疾病的系统治疗（14%）和之前接受过转移性疾病的含铂化疗（80%）。非小细胞肺癌组织样本的 ROS1 状态由实验室开发的 FISH 分离探针（96%）或 RT-PCR（4%）临床试验检测确定。对于 FISH 评估，判定 ROS1 阳性的条件是，在至少 50 个接受评估的肿瘤细胞核中，有 ≥ 15% 存在 ROS1 基因重排。

疗效结果总结于表 12。

研究 A8081063 是针对携带 ROS1 阳性 ALK 阴性晚期/转移性 NSCLC 东亚患者的一项开放性、多国、多中心、单臂 II 期试验，患者口服克唑替尼 250 mg，每日两次。采用 AmoyRT-PCR 检测 ROS1 重排以确定研究入组资格。ALK 检测由当地实验室采用 3 种方案允许方法（FISH、IHC 或 RT-PCR）中的一种完成。患者人群限制为未经治疗或接受过不超过 3 种针对晚期疾病的全身性治疗方案、ECOG 体能状态评分为 0 或 1，且预计在研究中接受合理期限克唑替尼治疗的患者。对于有脑转移的患者，脑转移瘤必须是神经功能稳定。主要终点为 IRR 确定的 ORR。次要临床疗效指标，包括 DOR、TTR、疾病控制率（DCR）、PFS 和 OS。每 8 周进行一次肿瘤评估（CT 或 MRI 扫描），需要时，骨扫描每 12 周做一次。8 个周期之后，每 12 周进行一次评估。

所有患者均为亚洲人（100%）。患者中位年龄为 52 岁，多为女性（58%）。大部分患者<65 岁（84%）且从不吸烟（72%）。大部分患者入组研究时的 ECOG 体能状态评分为 1（73%）。多数患者的基线组织学分类为腺癌（98%）和转移性疾病（95%）。

疗效结果总结于表 13。

克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames 试验结果阴性。

克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药 28 天，给药剂量为>50 mg/kg/天时（按 AUC 计算，大于推荐人临床用药剂量的 1.7 倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药 3 天，500 mg/kg/天时（按体表面积计算，约为推荐人临床用药剂量 10 倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。

克唑替尼未进行致癌性试验研究。