赛斯美（海博麦布片）

10 mg；20 mg。

尚无本品用于 18 岁以下儿童和青少年患者的安全性和有效性数据。

目前已完成的研究共纳入原发性高胆固醇血症患者 1503 例（用药 1488 例），合并动脉粥样硬化性心血管疾病及等危症的高胆固醇血症患者 255 例（用药 253 例）。其中包括中国受试者共 1600 例，美国受试者共 158 例。

不良反应的发生频率按照下列规定分类：非常常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；非常罕见（<1/10000）；未知（根据现有数据，无法进行评估）。 

中国 III 期单药临床试验（HS-25-III-01）

该项研究 242 例高胆固醇血症患者接受了海博麦布 20 mg 为期 12 周治疗。常见不良反应（发生率 ≥ 1%）为乏力（1.24%），未发生导致停药的不良反应。发生的所有不良反应见表 1。 

治疗期结束后，两组共 302 例再延续接受海博麦布为期 40 周治疗（其中 203 例连续接受海博麦布治疗为期 52 周），未见常见不良反应。分别有 1（1/302，0.33%）或 2 例受试者（2/302，0.66%）发生以下其他不常见的不良反应：

胃肠道系统疾病：腹泻、腹部不适、口干、上腹痛；

各类检查：肝酶升高、肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）升高、血肌酸磷酸激酶升高；

代谢及营养类疾病：高尿酸血症；

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、肢体疼痛； 

肝胆系统疾病：肝功能异常；

各类神经系统疾病：头痛；

精神类疾病：睡眠障碍；

皮肤及皮下组织类疾病：湿疹；

全身性疾病及给药部位各种反应：乏力。

该项研究 127 例合并动脉粥样硬化性心血管疾病及等危症的高胆固醇血症患者接受了海博麦布 20 mg + 阿托伐他汀 10 mg 为期 12 周治疗，125 例服用阿托伐他汀 20 mg。两组间导致中止试验的不良事件发生率及不良反应发生率的差异均无统计学意义（P＞0.05）。常见不良反应为腹部不适（2.36%）、血肌酸磷酸激酶升高（1.57%）。分别仅有 1 例受试者（1/127，0.79%）分别发生以下不良反应：

胃肠道系统疾病：便秘、腹痛、腹泻；

各类检查：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）升高；

代谢及营养类疾病：食欲下降；

肝胆系统疾病：肝功能异常；

各类神经系统疾病：头痛、头晕；

心脏器官疾病：心悸。

该项研究 232 例高胆固醇血症患者接受了海博麦布为期 12 周治疗（122 例服用安慰剂，114 例服用阿托伐他汀 10 mg，237 例服用海博麦布 + 阿托伐他汀）。

与药物相关不良事件情况，海博麦布 10 mg、20 mg 单用组（D、B 组）分别为 13 例（11.61%，20 例次）、17 例（14.17%，48 例次），海博麦布 10 mg、20 mg 联用组（E、C 组）分别为 31 例（25.41%，47 例次）、23 例（20.00%，37 例次）。与药物相关且导致停药的不良事件：海博麦布 10 mg、20 mg 单用组分别为 2 例（1.79%，3 例次）、2 例（1.67%，3 例次），海博麦布 10 mg、20 mg 联用组分别为 12 例（9.84%，16 例次）、5 例（4.35%，6 例次） 。

治疗期结束后，共 504 例患者进入为期 40 周的长期治疗阶段，分别接受海博麦布、阿托伐他汀、海博麦布 + 阿托伐他汀治疗，其中，178 例连续接受海博麦布治疗 52 周。各组导致终止治疗的不良反应发生率均衡。发生率 ＞ 1% 的所有不良反应见表 3。 

在本品单独应用的对照临床研究中，10 mg 或 20 mg 本品造成的肝酶升高（ALT/AST/GGT ≥ 正常值上限 3 倍）为 1.72%，未发现安慰剂造成肝酶升高（ALT/AST/GGT ≥ 正常值上限 3 倍）。在本品与阿托伐他汀联合应用研究中，联合应用 10 mg 或 20 mg 本品与阿托伐他汀造成的肝酶升高（ALT/AST/GGT ≥ 正常值上限 3 倍）为 2.75%，单独应用阿托伐他汀造成的肝酶升高为 1.67%（ALT/AST/GGT ≥ 正常值上限 3 倍）。

单独应用 10 mg 或 20 mg 本品造成的肌酸磷酸激酶（CPK）升高（ ≥ 正常值上限 10 倍）为 0.40%，未发现安慰剂造成 CPK 升高。10 mg 或 20 mg 本品与阿托伐他汀联合应用造成的 CPK 升高（ ≥ 正常值上限 10 倍）为 0.27%，未发现单独应用阿托伐他汀造成 CPK 升高（ ≥ 正常值上限 10 倍）。

对本品任何成份过敏者。

活动性肝病，或原因不明的肝酶（ALT/AST/GGT）持续升高的患者。

所有 HMG-CoA 还原酶抑制剂被限制使用于怀孕及哺乳期妇女，当本品与此类药物联合用于有潜在分娩可能性的妇女时，应参考 HMG-CoA 还原酶抑制剂产品说明书（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

海博麦布可抑制甾醇载体 Niemann-PickC1-like1（NPC1L1）依赖的胆固醇吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，降低血胆固醇水平，降低肝脏胆固醇贮量。

药代动力学

吸收

口服后，海博麦布被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的酚化葡萄糖醛酸（海博麦布-葡萄糖醛酸结合物）。海博麦布-葡萄糖醛酸结合物在服药后约 1.5 小时达到平均血浆峰浓度（C_max），而海博麦布则在服药后 2-5 小时出现平均血浆峰浓度。由于海博麦布不溶于注射用水性介质中，故无法测得其绝对生物利用度。

海博麦布片同食物一起服用并不影响其口服生物利用度，本品可以与食物一起或分开服用。

分布

海博麦布及与海博麦布-葡萄糖醛酸结合物与血浆蛋白结合率分别约为 96.9％及 94.5％。

代谢

海博麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖醛酸结合（II 相反应），并随后由胆汁及肾脏排出。海博麦布和海博麦布-葡萄糖醛酸结合物是血浆中的主要循环产物，海博麦布-葡萄糖醛酸结合物约占血浆中总药物浓度的 86-95％。海博麦布血药浓度-时间曲线多为双峰相或三峰，提示有明显的肠肝循环，海博麦布和海博麦布-葡萄糖醛酸结合物的平均消除半衰期分别为 15 小时和 14 小时，健康受试者每日 1 次连续服药 7 日后可达稳态浓度。

排泄

男性健康受试者口服¹⁴C-海博麦布（20 mg）后，海博麦布和海博麦布-葡萄糖醛酸结合物约占血浆总放射性的 93％。在给药后 8 天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收服用放射性的 77％和 16％。24 小时后，血浆中检测不到放射性。

特殊人群

肝功能不全

轻度肝功能不全患者（Child-Pugh 评分 5 或 6）服用单剂量海博麦布 20 mg 后，总海博麦布 AUC 较正常人群增加至约 1.4 倍。中度肝功能不全患者（ChildPugh 评分 7-9）服用单剂量海博麦布 20 mg 后，总海博麦布 AUC 较正常人群增加至约 1.5 倍。轻度和中度肝功能不全患者无需调整用药剂量。本品尚未在重度肝功能不全（Child-Pugh 评分>9）患者中进行研究，不推荐本品用于这些患者。

肾功能不全

重度肾功能不全（n = 12；平均 eGFR 为 22.3 mL/min；平均 CrCl ≤ 30 mL/min/1.73m²）患者单剂量应用海博麦布 20 mg 后，其总海博麦布 AUC 较正常人（n = 12）增加至约 1.3 倍。肾功能不全患者无需调整剂量。

性别

健康女性受试者总海博麦布的血浆暴露水平较男性略高（升高值 ＜ 30％），男性和女性患者用药安全性无明显差异，故不需要根据性别调整剂量。

种族

尚无相关研究信息。

在健康受试者中进行的药代动学研究中，本品与阿托伐他汀、非诺贝特及华法林联合用药时均无显著药代动力学影响。（参见【药物相互作用】）

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床研究（HS-25-III-01）及一项多中心、随机、双盲双模拟的临床研究（HS-25-III-03）中，分别有 248 和 122 例，共 370 例高胆固醇血症患者接受了每天 20 mg 的本品治疗，为期 12 周。结果表明，试验组较对照组的 LDL-C、TC、ApoB、non-HDL-C 水平有明显的降低（见表 4）。

HS-25-III-01：结束 12 周治疗后，海博麦布组 203 例进入长评期继续接受 20 mg 本品治疗 40 周，安慰剂组 99 例改用 20 mg 海博麦布治疗 40 周。在后续 40 周治疗期间，原安慰剂组患者 LDL-C 显著降低并维持小幅持续降低水平，第 52 周较基线变化率达-16％，连续服用本品 52 周的患者 LDL-C 也持续小幅降低，并维持较稳定水平，第 52 周较基线变化率达-16.5％。

HS-25-III-03：结束 12 周治疗后，海博麦布组 92 例进入长评期继续接受 20 mg 本品治疗 40 周，安慰剂组 44 例改用 20 mg 本品治疗 40 周。在后续 40 周治疗期间，原安慰剂组患者 LDL-C 显著降低并维持小幅持续降低水平，第 52 周较基线变化率达-18％，连续服用 20 mg 本品 52 周的患者 LDL-C 也持续小幅降低，并维持较稳定水平，第 52 周较基线变化率达-21.2％。

在一项多中心、随机、双盲双模拟、为期 12 周的临床研究（HS-25-III-02）中，共有 253 例合并动脉粥样硬化性心血管疾病及等危症的高胆固醇血症患者，这些患者在接受至少 6 周阿托伐他汀 10 mg 药物治疗后尚未达标，进而在其进行的他汀治疗基础上随机加服本品 20 mg 或阿托伐他汀 10 mg，此研究表明，在应用他汀类药物治疗过程中加入本品的方案可明显降低 LDL-C、TC、ApoB、non-HDL-C 血浆浓度（见表 5）。

在一项多中心、随机、双盲双模拟的临床研究（HS-25-III-03）中，共有 363 例高胆固醇血症患者，接受了每天 20 mg 的本品单独治疗，或 10 mg、20 mg 本品联合阿托伐他汀治疗，为期 12 周。结果表明，本品联合阿托伐他汀钙能有效降低 LDL-C、TC、ApoB、non-HDL-C 的水平（见表 6）。

结束 12 周治疗后，试验组 162 例进入长评期继续接受 10 mg 或 20 mg 本品联合阿托伐他汀治疗 40 周，患者 LDL-C 持续小幅降低，并维持较稳定水平，第 52 周较基线变化率分别为-39.3％和-41.9%。

遗传毒性：海博麦布 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验以及小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠或兔经口给予海博麦布 500 mg/kg/天（按体表面积换算，分别约为人每天 20 mg 剂量的 240 倍或 500 倍），进行生育力、胚胎-胎仔以及加强的围产期生殖毒性试验，未见对生育力、胚胎-胎仔或子代的影响。

致癌性：大鼠经口给予海博麦布 500 mg/kg/天（按体表面积换算，约为人每天 20 mg 剂量的 240 倍），雌性给药 94 周，雄性给药 99 周，可见雄性大鼠肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤发病率增加，与人相关性不明确。RasH2 小鼠经口给予海博麦布 1500 mg/kg/天（按体表面积换算，约为人每天 20 mg 剂量的 366 倍），连续给药 6 个月，未见肿瘤发生率增加。