爱优特（呋喹替尼胶囊）

1 mg；5 mg

对本品任何成分过敏者禁用。

严重活动性出血、活动性消化道溃疡、未愈合的胃肠穿孔、消化道瘘患者禁用。重度肝肾功能不全患者禁用。妊娠、哺乳期妇女禁用。 

呋喹替尼为 VEGFR1、2 及 3 选择性抑制剂，对 VEGFR 激酶活性、细胞和组织中 VEGFR2/3 磷酸化、内皮细胞增殖及管腔形成、鸡胚绒毛尿囊膜模型新生微血管形成、肿瘤血管生成具有抑制作用，从而抑制肿瘤生长。

基于一项在结直肠癌患者中进行的浓度-QTc 分析显示，在临床推荐剂量下（5 mg 每日 1 次，连续服药 3 周，停药 1 周），呋喹替尼导致心率校正的 QT 间期延长（>10ms）的风险较低，血药浓度与较基线变化的 QTc 间期之间未见明显相关性。

健康受试者单次口服 5 mg 呋喹替尼胶囊，平均血浆药物峰浓度（C_max）为 155 ng/mL，达峰时间（T_max）中位数为 3 小时（1.5 至 24 小时），平均血浆药物浓度时间曲线下面积（AUC_0-∞）为 5700 h·ng/mL。晚期癌症患者单次口服 5 mg 呋喹替尼胶囊，平均 C_max为 195 ng/mL，T_max中位数为 2 小时（0.5 至 2 小时），平均 AUC_0-72为 5495 h·ng/mL。

呋喹替尼在 1 mg 至 6 mg 剂量范围内暴露量（AUC）基本随剂量按比例增加，晚期癌症患者每日 1 次连续服药 14 天后，呋喹替尼暴露可达稳态，5 mg 时平均稳态暴露量（AUC_SS）约为首次给药暴露量（AUC_0-24）的 3 倍。

与空腹状态相比，健康受试者高脂餐后单次口服 4 mg 呋喹替尼胶囊，C_max下降约 17%（几何均值比为 82.9%，90% 置信区间为 76.7%-89.5%），AUC_0-∞相似（几何均值比为 97.2%，90% 置信区间为 94.0%-100.4%）。

体外试验结果显示，呋喹替尼与人血浆蛋白结合率约为 80%。单次口服 5 mg 呋喹替尼，健康受试者和晚期癌症患者的口服消除相表观分布容积均值分别为 32.5L 和 42.2L。

[¹⁴C]标记的呋喹替尼体内代谢与物料平衡研究显示，呋喹替尼在人血浆中主要以原形存在，约占血浆中总暴露量的 72%，经 CYP3A4 介导的去甲基代谢产物约占血浆中总暴露量的 17%。其它代谢途径包括多位置单氧化、O-去甲基、N-去甲基、O-去喹啉唑环、酰胺键水解。II 相代谢产物主要是 I 相产物的葡萄糖醛酸和硫酸结合物。

晚期癌症患者单次口服 2 mg 至 6 mg 呋喹替尼，平均消除半衰期为 35.2 至 48.5 小时，平均口服清除率为 9.98 至 17.8 mL/min。健康受试者口服 5 mg[¹⁴C]标记呋喹替尼，336 小时内的放射性物质累积回收率平均为 90.1%，其中尿液为 60.3%（原形药为 0.5%），粪便为 29.8%（原形药为 5.3%）。呋喹替尼主要经肾脏以代谢物形式随尿液排泄。

年龄、性别和体重因素对呋喹替尼药代动力学的影响不具有临床意义。

肾功能不全患者：基于群体药代动力学分析结果，呋喹替尼在轻度肾功能不全（肌酐清除率 60 至 89 mL/min）患者的药代动力学特征与肾功能正常患者没有显著临床差异。尚未在中重度肾功能不全患者中评估呋喹替尼的药代动力学特征。

当呋喹替尼与多次给药的强效 CYP3A 抑制剂伊曲康唑（首日 200 mg BID，后续 200 mg QD）联合使用时，未观察到呋喹替尼暴露量（C_max和 AUC）的显著变化。

当呋喹替尼与多次给药的强效 CYP3A 诱导剂利福平（600 mg QD）联合使用时，呋喹替尼的 C_max降低 12%，AUC_0-∞降低 65%。基于生理药代动力学模型（PBPK）模拟结果，当呋喹替尼与多次给药的中效 CYP3A 诱导剂依法韦仑（600 mg QD）联合使用时，呋喹替尼的 C_max无明显变化，AUC_0-∞降低 28%；当呋喹替尼与多次给药的弱效 CYP3A 诱导剂地塞米松（8mgBID）联合使用时，呋喹替尼的 C_max和 AUC_0-∞均无显著变化。

在临床药代动力学研究中，合并给予多剂量质子泵抑制剂（PPI）雷贝拉唑并不会对呋喹替尼暴露量（Cmax 和 AUC）产生显著影响。

体外数据表明，呋喹替尼对外排转运体 P-gp 和 BCRP 具有抑制作用。

本品尚无遗传药理学数据。

呋喹替尼单药治疗转移性结直肠癌，已完成一项随机对照 III 期 FRESCO 临床研究，主要结果如下。

FRESCO 是在二线及以上标准化疗失败的转移性结直肠癌患者中比较呋喹替尼联合 BSC 与安慰剂联合 BSC 的随机、双盲、安慰剂对照、多中心的 III 期临床研究。共 416 例患者按照 2：1 比例随机入组研究（呋喹替尼组 278 例，安慰剂组 138 例），除安慰剂组 1 例患者随机后未接受治疗外，其余患者均接受了呋喹替尼或安慰剂 5 mg 每日 1 次口服，连续服药 3 周停药 1 周的单药治疗。入组的患者为经组织学和/或细胞学确诊的转移性结直肠癌（IV 期），既往至少接受过二线标准化疗并失败（治疗失败的定义为治疗过程中或末次治疗后的 3 个月内出现疾病进展或毒副作用不可耐受；这些标准治疗方案中必须包含氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康）。所有患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分 ≤ 1。

呋喹替尼和安慰剂中位治疗时间分别为 3.7 个月和 1.8 个月。患者的主要基线状态见表 5，除男性比例略高（70.3%）外，安慰剂组的人口学数据及基线特征与呋喹替尼组基本一致。

该研究的主要疗效评价终点为总体生存期（OS），次要疗效终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及缓解/稳定持续时间（DoR/DoS）。呋喹替尼组 OS 显著延长，中位 OS 较安慰剂组延长 2.7 个月，降低死亡风险 35%。次要疗效指标均显著优于安慰剂组。有效性结果见表 6；总体生存期（OS）的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。

呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期 pMMR 子宫内膜癌，基于一项 Ib/II 期单臂研究，主要结果如下。

这是一项评价呋喹替尼单药或联合信迪利单抗治疗晚期实体瘤的多中心、单臂、开放标签的 Ib/II 期研究，呋喹替尼联合信迪利单抗用于晚期子宫内膜癌的疗效数据来自于该研究中子宫内膜癌队列的关键试验阶段目标人群患者，即既往接受系统性含铂治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或放疗的晚期 pMMR（中心实验室免疫组化平台检测确认 MMR 状态）子宫内膜癌患者。

共 72 例目标人群患者入组关键试验阶段，均接受了呋喹替尼联合信迪利单抗推荐剂量（呋喹替尼 5 mg，每日 1 次，连续服药 2 周停 1 周，联合信迪利单抗 200 mg，静脉滴注，每 3 周 1 次），治疗每 3 周为一个周期，直至疾病进展、毒性不可耐受等，信迪利单抗最长治疗时间 24 个月。研究者评估患者影像学进展后，如果患者临床疾病稳定，且研究者判断继续研究治疗符合患者的最佳利益，可继续研究治疗。

入组的 72 例目标人群患者的中位年龄为 57.75 岁，其中 65 岁及以上的患者比例为 16.7%；病理诊断分类包括子宫内膜癌样腺癌（65.3%）、浆液性癌（26.4%）、透明细胞癌（4.2%）、混合型癌（2.8%）、未分化癌（1.4%）；既往均接受过含铂双药化疗，其中既往最高治疗线数为 1 线和 2 线的患者比例分别是 75.0% 和 25.0%；22.2% 的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗，70.8% 的患者接受过根治性手术，33.3% 的患者接受过姑息性手术，34.7% 的患者接受过盆腔放疗；ECOG 体力状况评分均为 0 分（37.5%）或 1 分（62.5%）。

呋喹替尼联合信迪利单抗的中位治疗持续时间为 6.01 个月。

肿瘤评估标准采用实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版，评估时间点为每 6 周一次，治疗 48 周后每 12 周一次。研究的主要疗效终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的 ORR，次要终点为研究者评估的 ORR，以及 DCR、DoR、TTR、PFS、OS 等。有效性分析结果见表 7。

基于替代终点获得附条件批准上市，暂未获得临床终点数据，有效性和安全性尚待上市后进一步确证。本适应症的完全批准将取决于正在开展的确证性随机对照临床试验能否证实呋喹替尼胶囊联合信迪利单抗治疗临床获益。

一般毒性：大鼠 26 周经口重复给药毒性试验中，观察到有不良反应的最低剂量为 0.5/0.25 mg/kg/d（给药第 50 天起降低剂量），毒性反应可见于胆管、肝脏、肾脏、肾上腺、胸腺、脾脏和股骨。犬 39 周经口给药重复毒性试验中，未观察到不良反应剂量为 0.03 mg/kg/d，主要的毒性反应可见于肝脏、肾脏、胸腺、脾脏、淋巴结和胃肠道。

遗传毒性：呋喹替尼 Ames 试验、小鼠骨髓微核试验结果为阴性。呋喹替尼（36.0 μg/mL）在非代谢活化条件下作用 24 小时，中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验结果阳性，在活化代谢条件下（达 36.0 μg/mL）结果阴性。

生殖毒性：雄性大鼠经口给予呋喹替尼达 3 mg/kg/d 及雌性大鼠经口给予呋喹替尼达 0.5 mg/kg/d，对雌雄大鼠生育力未见不良影响，0.5 mg/kg/d 引起吸收胎数和着床后丢失数增加及活胎数减少，对大鼠早期胚胎发育的未见不良反应剂量（NOAEL）为 0.15 mg/kg/d，根据体表面积换算，约为人临床推荐剂量（5 mg/d）的 0.29 倍。

大鼠在妊娠第 6 天至第 15 天经口给予呋喹替尼，对胚胎-胎仔发育的 NOAEL 为 0.025 mg/kg/d，根据体表面积换算，约为人临床推荐剂量（5 mg/d）的 0.048 倍，按 AUC 计算，约为人临床推荐剂量（5 mg/d）的 2.8%。呋喹替尼在 0.1 mg/kg/d 及以上剂量时引起胎仔体重降低、畸形和骨化延迟。呋喹替尼在孕鼠体内未见明显蓄积。

致癌性：尚未进行呋喹替尼致癌性研究。