康忻安（比索洛尔氨氯地平片）

富马酸比索洛尔 5 mg 与苯磺酸氨氯地平（按氨氯地平计）5 mg。

目前尚未确立比索洛尔氨氯地平片在儿童及 18 岁以下青少年中的安全性和疗效。尚无可用数据。因此本品不建议用于儿童。

在活性成分单独使用过程中所观察到的不良反应发生率定义如下：

十分常见（ ≥ 1/10）

常见（ ≥ 1/100，<1/10）

偶见（ ≥ 1/1，000，<1/100）

罕见（ ≥ 1/10，000，<1/1，000）

十分罕见（<1/10，000）

未知频率（无法根据现有数据估算发生频率）

与氨氯地平有关的不良反应：

治疗期间较常见的不良反应有嗜睡、头晕、头痛、心悸、潮红、腹痛、恶心、脚踝肿胀、水肿及疲劳。

血液和淋巴系统异常

十分罕见：白细胞减少症、血小板减少症

免疫功能异常

十分罕见：过敏反应

代谢和营养异常

十分罕见：高血糖症

精神异常

偶见：抑郁、情绪变化（包括焦虑）、失眠

罕见：意识模糊

神经系统异常

常见：嗜睡、头晕、头痛（尤其是在治疗开始时）

偶见：颤抖、味觉障碍、晕厥、感觉减退、感觉错乱

十分罕见：高张力、周围神经病变

眼异常

常见：视觉障碍（包括复视）

耳及迷路异常

偶见：耳鸣

心脏异常

常见：心悸

偶见：心律失常（包括心动过缓、室性心动过速及房颤）

十分罕见：心肌梗死

血管异常

常见：潮红

偶见：低血压

十分罕见：血管炎

呼吸道、胸部及纵隔异常

常见：呼吸困难 

偶见：咳嗽、鼻炎 

常见：腹痛、恶心、消化不良、排泄习惯改变（包括腹泻及便秘） 

偶见：呕吐、口干 

十分罕见：胰腺炎、胃炎、齿龈增生 

十分罕见：肝炎、黄疸、肝酶水平升高* 

偶见：脱发、紫癜、皮肤退色、多汗症、瘙痒、皮疹、发疹性皮疹、荨麻疹 

十分罕见：血管性水肿、多形性红斑、剥脱性皮炎、Stevens-Johnson 综合征、Quincke 水肿、光敏反应 

未知：中毒性表皮坏死溶解 

常见：踝关节肿胀、肌肉痉挛 

偶见：关节痛、肌痛、背痛 

偶见：排尿疾病、夜尿症、尿频 

偶见：勃起功能障碍、男性乳腺发育 

十分常见：水肿 

常见：疲劳、衰弱 

偶见：胸痛、疼痛、不适 

偶见：体重增加、体重减轻 

* 大多数患者患有胆汁淤积 

目前已有锥体外系综合征的特殊事件报道。 

罕见：甘油三酯水平升高 

偶见：抑郁、睡眠障碍 

罕见：梦魇、幻觉 

常见：头晕**、头痛** 

罕见：晕厥 

罕见：泪液分泌减少（已经考虑患者是否使用了隐形眼镜） 

十分罕见：结膜炎 

罕见：听力障碍 

偶见：房室传导障碍、既有心力衰竭恶化、心动过缓

血管异常

常见：肢端发冷和麻木

偶见：低血压

呼吸道、胸部及纵隔异常

偶见：在支气管哮喘患者或有阻塞性肺病病史患者中出现支气管痉挛

罕见：过敏性鼻炎

胃肠道异常

常见：主诉胃肠道病症，如恶心、呕吐、腹泻、便秘

肝胆异常

罕见：肝炎

皮肤及皮下组织异常

罕见：过敏反应，如瘙痒、潮红、皮疹

十分罕见：脱发。β-受体阻滞剂可能会引起或加重银屑病，或引起银屑病样皮疹。

肌肉骨骼和结缔组织异常

偶见：肌肉无力和痉挛

生殖系统和乳房异常

罕见：勃起功能障碍

全身不适

常见：疲劳**

偶见：衰弱**

实验室检查

罕见：肝酶（ALAT、ASAT）升高

**这些症状尤其发生在治疗开始阶段。一般为轻度，且常在 1-2 周内消失。

与氨氯地平有关的禁忌：

- 重度低血压患者

- 休克（包括心源性休克）

- 左室流出道阻塞患者（如高度主动脉瓣狭窄）

- 急性心肌梗死后血流动力学不稳所导致的不稳定性心力衰竭患者

与比索洛尔有关的禁忌：

- 急性心力衰竭或心力衰竭失代偿期需静注正性肌力药物治疗的患者

- 心源性休克者

- 二度或三度房室传导阻滞者（未安装心脏起搏器）

- 病窦综合征患者

- 窦房阻滞者

- 引起症状的心动过缓者

- 有症状的低血压

- 严重支气管哮喘

- 严重的外周动脉闭塞疾病和雷诺氏综合征患者

- 未经治疗的嗜铬细胞瘤患者

- 代谢性酸中毒患者

与比索洛尔氨氯地平片有关的禁忌：

- 对比索洛尔、氨氯地平、二氢吡啶衍生物或者本品任何辅料过敏的患者。

比索洛尔氨氯地平片为比索洛尔和氨氯地平组成的复方制剂。

比索洛尔是一种高选择性β1-肾上腺素受体阻滞剂，无内在拟交感活性和膜稳定活性。

比索洛尔对支气管和血管平滑肌β2-受体仅有较低的亲和力，对β2-受体有关的代谢效应无明显影响。因此，比索洛尔通常不会影响呼吸道阻力和β2-受体调节的代谢效应。比索洛尔在超出治疗剂量时仍具有β1-受体选择性作用。比索洛尔无明显的负性肌力效应。

氨氯地平为二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，可抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。其抗高血压作用机制是由于直接舒张血管平滑肌，引起外周血管阻力下降。

氨氯地平：

吸收、分布、血浆蛋白结合：

按治疗剂量口服给药后，氨氯地平吸收良好，给药 6-12 小时达血浆峰浓度。绝对生物利用度估计在 64 到 80% 之间。

分布容积约为 21 L/kg。体外实验显示循环中的氨氯地平与血浆蛋白的结合率约为 97.5%。氨氯地平的生物利用度不受进食影响。

生物转化/消除：

最终血浆清除半衰期约为 35-50 小时，符合每天一次用药。氨氯地平大部分被肝脏代谢为无活性的代谢产物，10% 母体化合物和 60% 无活性代谢产物经尿排泄。

肝损伤：

目前关于氨氯地平在肝损伤患者中用药方面的临床资料非常有限。肝功能不全患者对于氨氯地平的清除率降低，导致半衰期延长、曲线下面积增加约 40-60%。

老年人群：

氨氯地平在老年患者中的血浆药物浓度达峰时间与较年轻受试者相似。氨氯地平在老年患者中的清除率可能降低，导致曲线下面积（AUC）及消除半衰期的增加。充血性心力衰竭患者所出现的曲线下面积及消除半衰期增加现象符合该患者年龄组研究的预期。

比索洛尔：

吸收：

比索洛尔在胃肠道几乎完全被吸收（>90%）。由于首过效应很小（约为 10%），其口服绝对生物利用度约为 90%。

分布：

比索洛尔的分布容积为 3.5 L/kg。血浆蛋白结合率约为 30%。 

比索洛尔通过两条途径从体内排出。50% 通过肝脏代谢为无活性的代谢产物然后从肾脏排出，剩余 50% 以原形药的形式从肾脏排出。由于药物从肾脏和肝脏清除的比例相同， 轻中度肝、肾脏功能异常患者不需要进行剂量调整。总清除率约为 15 L/h。 

血浆消除半衰期约为 10-12 小时。 

比索洛尔的动力学为线性，与年龄无关。 

一项关于药物相互作用的药代动力学研究表明，两种活性成分之间没有相互作用。 

遗传毒性

比索洛尔：比索洛尔 Ames 试验、中国仓鼠 V79 细胞基因位点突变试验和染色体畸变试验、DNA 损伤试验、大鼠细胞遗传试验与小鼠微核试验结果均为阴性。

氨氯地平：基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。

生殖毒性

比索洛尔：大鼠经口给予富马酸比索洛尔 150 mg/kg/d（按 mg/m²换算，相当于 MRHD10 mg/天的 145 倍）时，未见对生育力和早期胚胎发育的明显影响。妊娠大鼠经口给予富马酸比索洛尔 50 mg/kg/d（相当于 MRHD 的 48 倍）时，可见胚胎吸收发生率升高；剂量达 150 mg/kg/d（相当于 MRHD 的 145 倍）时，母体动物可见进食减少和体重增加抑制。妊娠兔经口给予富马酸比索洛尔 12.5 mg/kg/d（相当于 MRHD 的 24 倍）时，可见胚胎早期吸收率增加。

氨氯地平：大鼠（雄性大鼠交配前 64 天，雌性大鼠交配前 14 天）经口给予氨氯地平 10 mg/kg/d（按 mg/m²换算，相当于 MRHD 10 mg/天的 10 倍），未见对生育力的影响。在另一项试验中，雄性大鼠连续 30 天经口给予苯磺酸氨氯地平 0.04 mg/大鼠（相当于 MHRD 的 1/6），可见血浆中促卵泡激素和睾酮降低，精子密度以及成熟精细胞和 Sertoli 细胞的减少。大鼠经口给药剂量达 10 mg /kg/天（相当于 MRHD 的 10 倍），可见分娩日期延迟、分娩持续时间延长以及幼仔存活率下降。

致癌性

比索洛尔：小鼠经口给予富马酸比索洛尔剂量达 250 mg/kg/d，连续给药 20 个月和 24 个月，大鼠经口给予富马酸比索洛尔剂量达 125 mg/kg/d，连续给药 26 个月，未见与药物相关的致癌性。上述剂量按 mg/m²换算，分别为 MRHD 的 121 倍和 121 倍。

氨氯地平：大鼠和小鼠连续 2 年掺食给予氨氯地平 0.5、1.25 和 2.5 mg/kg/d，未见致癌性作用。按 mg/m² 换算，小鼠最高剂量（接近最大耐受剂量）相当于人最大推荐剂量（MRHD），大鼠最高剂量相当于 MRHD 的 2 倍。