特诺雅（古塞奇尤单抗注射液）

100 mg/1 mL/支

古塞奇尤单抗是一种人源单克隆 IgG1λ抗体，可选择性结合白介素 23（IL-23）的 p19 亚单位并抑制其与 IL-23 受体的相互作用。IL-23 是一种天然存在的细胞因子，参与正常的炎症和免疫反应。古塞奇尤单抗抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

基于药效学标记物的探索性分析，相对于治疗前水平，古塞奇尤单抗可降低银屑病受试者的血清 IL-17A、IL-17F 和 IL-22 水平。这类药效学标记物与古塞奇尤单抗发挥临床效应的机制之间的关系尚不完全清楚。

在斑块状银屑病患者的皮肤中，IL-23 水平升高。体外模型中显示，古塞奇尤单抗可通过阻断 IL-23 与细胞表面 IL-23 受体的结合，破坏 IL-23 介导的信号传导、激活和细胞因子的级联反应，从而抑制 IL-23 的生物活性。古塞奇尤单抗通过阻断 IL-23 细胞因子通路，对斑块状银屑病发挥疗效。

吸收

健康受试者单次皮下注射 100 mg 药物后，在给药后约 5.5 天时古塞奇尤单抗平均（±SD）血清浓度达到最大（C_max），为 8.09±3.68mcg/mL。

第 0 周和第 4 周以及之后每 8 周一次皮下注射 100 mg 古塞奇尤单抗后，至第 20 周时古塞奇尤单抗血清浓度达到稳态。在两项 III 期研究中，平均（±SD）稳态血清古塞奇尤单抗谷浓度为 1.15±0.73mcg/mL 和 1.23±0.84mcg/mL。

对健康受试者单次皮下注射 100 mg 古塞奇尤单抗后，古塞奇尤单抗的绝对生物利用度估计约为 49%。

分布

不同研究中，健康受试者单次静脉给药后，终末期分布容积（V_z）的均值范围约为 7-10L。

生物转化

尚未确定古塞奇尤单抗的确切代谢途径。古塞奇尤单抗作为人源化 IgG mAb，预期可通过与内源性 IgG 相同的分解代谢途径降解成小肽和氨基酸。

消除

不同研究中，健康受试者单次静脉给药后，全身清除率（CL）均值的范围为 0.288-0.479L/天。不同研究中，健康受试者的古塞奇尤单抗半衰期（T_1/2）均值约为 17 天，在斑块状银屑病患者中约为 15-18 天。

线性/非线性

在健康受试者或斑块状银屑病患者中单次皮下注射 10 mg-300 mg 药物后，古塞奇尤单抗的全身暴露量（C_max和 AUC）的增加比例接近于剂量的增加比例。

老年患者

未在老年患者中开展专项研究。在暴露于古塞奇尤单抗并纳入群体药代动力学分析的 1384 例斑块状银屑病患者中，70 例患者 ≥ 65 岁，其中 4 例患者 ≥ 75 岁。群体药代动力学分析表明，与 ＜ 65 岁患者相比， ≥ 65 岁患者的 CL/F 估值无明显变化，表明老年患者无需调整剂量。

肾功能/肝功能损伤患者

尚未开展确定肾功能或肝功能损伤对古塞奇尤单抗药代动力学影响的专项研究。预期完整古塞奇尤单抗（一种 IgG mAb）的肾脏清除率较低且非重要的清除途径；同样，由于 IgG mAb 主要经细胞内分解代谢清除，预期肝损伤不会影响古塞奇尤单抗的清除率。

在 3 项随机、双盲、活性对照 III 期研究中，评估了中重度斑块状银屑病、并适合接受光疗或系统性治疗的成人患者接受古塞奇尤单抗的疗效和安全性。

VOYAGE1 和 VOYAGE2

两项研究（VOYAGE1 和 VOYAGE2）在 1829 例成人患者中评价了古塞奇尤单抗对比安慰剂和阿达木单抗的疗效和安全性。被随机分配至古塞奇尤单抗组（N = 825）的患者在第 0 周和第 4 周时接受 100 mg 给药，之后每 8 周一次（q8w），直至第 48 周（VOYAGE1）和第 20 周（VOYAGE2）。被随机分配至阿达木单抗组（N = 582）的患者在第 0 周接受 80 mg 给药，第 1 周接受 40 mg 给药，随后每隔一周接受 40 mg 给药（q2w），直至第 48 周（VOYAGE1）和第 23 周（VOYAGE2）。在两项研究中，被随机分配至安慰剂组的患者（N = 422）在第 16 周、第 20 周以及之后每 8 周一次接受古塞奇尤单抗 100 mg 给药。在 VOYAGE1 中，所有受试者（包括第 0 周时随机分配至阿达木单抗组的受试者）在第 52 周开始接受开放性古塞奇尤单抗每 8 周一次治疗。在 VOYAGE2 中，对于在第 0 周被随机分配至古塞奇尤单抗的患者，在第 28 周达到银屑病面积和严重程度指数（PASI）90 的应答者被重新随机分配至继续接受每 8 周一次的古塞奇尤单抗治疗（维持治疗）或者接受安慰剂（退出治疗）。当退出治疗的受试者的相较于第 28 周 PASI 改善程度降低 ≥ 50% 时，则再次开始古塞奇尤单抗治疗（再次治疗时给药，4 周后和之后每 8 周一次治疗）。第 0 周时随机化至阿达木单抗组且 PASI90 无应答者在第 28、32 周时接受古塞奇尤单抗治疗，之后每 8 周一次治疗。在 VOYAGE2 中，所有受试者均在第 76 周时开始接受开放性古塞奇尤单抗每 8 周一次治疗。

VOYAGE1 和 2 研究人群的基线疾病特征一致，两项研究的中位体表面积（BSA）分别为 22% 和 24%，基线 PASI 评分中位数均为 19，基线皮肤病生活质量指数（DLQI）评分中位数分别为 14 和 14.5，分别有 25% 和 23% 的患者的基线研究者总体评估（IGA）评分为重度，分别有 19% 和 18% 的患者有银屑病关节炎病史。

在 VOYAGE1 和 2 的所有患者中，分别有 32% 和 29% 未使用过常规系统性治疗和生物制剂治疗，54% 和 57% 既往接受过光疗，62% 和 64% 既往接受过常规系统性治疗。两项研究中，21% 的患者既往接受过生物治疗，其中 11% 接受过至少一种抗肿瘤坏死因子α（TNFα）制剂，约 10% 接受过抗 IL-12/IL-23 药物。

根据总体皮肤病、局部疾病（头皮、手足和指甲）以及生活质量和患者报告结局评估古塞奇尤单抗的疗效。VOYAGE1 和 2 的联合主要终点是：相较于安慰剂，第 16 周时 IGA 评分为清除或极轻度（IGA0/1）和达到 PASI90 应答的患者比例（参见表 2）。

在第 16 周（相对于安慰剂和阿达木单抗）以及第 24 周和第 48 周（相对于阿达木单抗），古塞奇尤单抗治疗使得疾病活动度的测量结果显著改善。研究主要终点和重要次要终点的关键疗效结果见下表 2。

随时间的应答

古塞奇尤单抗快速产生疗效，早在第 2 周时，PASI 百分比改善显著高于安慰剂组（p＜0.001）。从第 8 周开始，古塞奇尤单抗组达到 PASI90 应答的患者百分比高于阿达木单抗组，在第 20 周左右差异达到最大值（VOYAGE1 和 2），差异一直维持至第 48 周（VOYAGE1）（见图 1）。

在 VOYAGE1 中，对于接受连续古塞奇尤单抗治疗的患者，从第 52 周至第 252 周的 PASI90 应答率保持不变。对于第 0 周时随机化至阿达木单抗组且第 52 周时交叉至古塞奇尤单抗组的受试者，从第 52 周至第 76 周 PASI90 应答率增加，之后维持至第 252 周（见图 2）。

无论年龄、性别、人种、体重、斑块位置、基线 PASI 严重程度、是否并发银屑病关节炎以及既往是否接受过生物治疗，古塞奇尤单抗均显示出疗效和安全性。古塞奇尤单抗对于未使用过常规系统性治疗、未使用过生物治疗以及使用过生物治疗的患者均有效。

在 VOYAGE2 中，第 48 周时接受古塞奇尤单抗维持治疗的患者中有 88.6% 为 PASI90 应答者，而第 28 周时退出治疗的患者中有 36.8% 为 PASI90 应答者（p＜0.001）。早在古塞奇尤单抗停药后 4 周就观察到 PASI90 失应答，至 PASI90 失应答的中位时间约为 15 周。在退出治疗随后再次开始古塞奇尤单抗治疗的受试者中，开始再次治疗 20 周后，80% 的受试者重新获得 PASI90 应答。

在 VOYAGE2 中，在随机化至阿达木单抗组且第 28 周时未能达到 PASI90 应答的 112 例受试者中，分别有 66% 和 76% 的受试者在接受古塞奇尤单抗治疗 20 周和 44 周后达到 PASI90 应答。此外，在随机化至古塞奇尤单抗组且第 28 周时未能达到 PASI90 应答的 95 例受试者中，分别有 36% 和 41% 的受试者在继续接受额外的 20 周和 44 周古塞奇尤单抗治疗后达到了 PASI90 应答。在从阿达木单抗转换到古塞奇尤单抗治疗的患者中，未观察到新的安全性问题。

局部疾病

在 VOYAGE1 和 2 中，第 16 周时，相较于接受安慰剂治疗的受试者，接受古塞奇尤单抗治疗的受试者的头皮、手足和指甲银屑病显著改善（分别通过头皮特异性研究者总体评估[ss-IGA]、医生对手部和/或足部的总体评估[hf-PGA]、医生对指甲的总体评估[f-PGA]、指甲银屑病严重程度指数[NAPSI]测量）（p＜0.001，表 3）。在第 24 周（VOYAGE1 和 2）和第 48 周（VOYAGE1）时，古塞奇尤单抗与阿达木单抗相比在头皮和手足银屑病方面显示出优效性（p ≤ 0.001，第 24 周[VOYAGE2]和第 48 周[VOYAGE1]的手足银屑病除外，p＜0.05）。

健康相关生活质量/患者报告结局

在 VOYAGE1 和 2 中，观察到在第 16 周时，相较于安慰剂组患者，古塞奇尤单抗组患者的健康相关生活质量（通过皮肤病生活质量指数[DLQI]测量）和患者报告银屑病症状（发痒、疼痛、烧灼感、刺痛和皮肤紧缩感）和体征（皮肤干燥、破裂、鳞屑、脱落或脱屑、发红和流血）（通过银屑病症状与体征日记评估）显著改善（表 4）。依据患者报告结局，症状改善一直保持到第 24 周（VOYAGE1 和 2）和第 48 周（VOYAGE1）。在 VOYAGE1 中，对于接受连续古塞奇尤单抗治疗的受试者，这些改善在开放期持续至第 252 周（表 5）。

在 VOYAGE2 中，第 16 周时，古塞奇尤单抗组患者的健康相关生活质量、焦虑和抑郁以及工作限制指标（分别通过 36 项健康调查简表[SF-36]、医院焦虑抑郁量表[HADS]和工作限制问卷[WLQ]评估）较基线的改善显著大于安慰剂组。在第 28 周时被随机分配至接受维持治疗的受试者中，SF36、HADS 和 WLQ 的改善一直维持至第 48 周且开放期持续至第 252 周。

NAVIGATE

NAVIGATE 研究在第 16 周对乌司奴单抗应答不足（即，未达到“清除”或“极轻度”应答，定义为 IGA ≥ 2）的患者中评估了古塞奇尤单抗的疗效。所有患者（N = 871）在第 0 周和第 4 周接受开放性乌司奴单抗治疗（45 mg ≤ 100 kg 和 90 mg＞100 kg）。在第 16 周时，268 例 IGA 评分 ≥ 2 的患者被随机分配至继续乌司奴单抗治疗（N = 133），每 12 周一次，或开始在第 16 周和第 20 周进行古塞奇尤单抗治疗（N = 135），之后每 8 周一次。随机化受试者的基线特征与在 VOYAGE1 和 2 中观察到的特征相似。

随机化之后，主要终点是随机化后第 12 周和第 24 周之间患者 IGA 评分达到 0/1 以及改善 ≥ 2 级的访视次数。每四周对患者进行一次检查，共访视四次。在随机化时对乌司奴单抗应答不足的患者中，转换至古塞奇尤单抗治疗的患者的疗效改善情况显著优于继续乌司奴单抗治疗的患者。随机化后 12-24 周，古塞奇尤单抗组患者 IGA 评分达到 0/1 以及改善 ≥ 2 级的访视次数是乌司奴单抗组患者 IGA 评分达到 0/1 以及改善 ≥ 2 级的访视次数的 2 倍（访视次数均值分别为 1.5vs0.7，p＜0.001）。此外，随机化后 12 周，古塞奇尤单抗组达到 IGA 评分 0/1 且 ≥ 2 级改善（分别为 31.1% 和 14.3%；p = 0.001）和 PASI90 应答（分别为 48% 和 23%，p＜0.001）的患者比例高于乌司奴单抗组。早在随机化后 4 周就观察到古塞奇尤单抗和乌司奴单抗治疗患者之间的应答率存在差异（分别为 11.1% 和 9.0%），并且在随机化后 24 周达到最大值（见图 3）。在从乌司奴单抗转换为古塞奇尤单抗的患者中，未观察到新的安全性问题。

ECLIPSE

在一项双盲研究中也比较了古塞奇尤单抗与司库奇尤单抗的疗效和安全性。受试者随机接受古塞奇尤单抗（N = 534；第 0、4 周时 100 mg，之后每 8 周一次）或司库奇尤单抗（N = 514；第 0、1、2、3、4 周时 300 mg，之后每 4 周一次）治疗。两个治疗组的末次给药时间均为第 44 周。

受试者的基线疾病特征与中重度斑块状银屑病人群一致，中位 BSA 为 20%，中位 PASI 评分为 18，24% 患者 IGA 评分为重度。

根据主要终点即第 48 周时 PASI90 应答，古塞奇尤单抗优效于司库奇尤单抗（84.5%vs.70.0%，p<0.001）。PASI 应答率比较见表 6。

至 48 周的古塞奇尤单抗和司库奇尤单抗 PASI90 应答率见图 4。

生殖毒性

雄性豚鼠每周 2 次皮下给予古塞奇尤单抗 25 mg/kg 后，未见到对生育力参数的影响（以 mg/kg 计，为人最大推荐剂量 MRHD 的 15 倍）。雌性豚鼠每周 2 次皮下给予古塞奇尤单抗 100 mg/kg 后，未见到对生育力参数的影响（以 mg/kg 计，为 MRHD 的 60 倍）。

在胚胎胎仔发育毒性及围产期毒性联合研究中，妊娠食蟹猴从器官发生期至分娩期间每周皮下给予古塞奇尤单抗，对照组 1 只，10 mg/kg 和 50 mg/kg 组（以 mg/kg 计，分别为 MRHD 的 6 倍和 30 倍）各有 3 只动物的新生仔死亡。这些结果的临床意义尚不明确。猴幼仔从出生到 6 月龄期间，未见与古塞奇尤单抗相关的功能发育或免疫发育的影响。

产后第 28 天的母体食蟹猴乳汁中未检测到古塞奇尤单抗。