安伯瑞（布格替尼片）

30 mg；90 mg；180 mg

目前尚无儿科患者使用布格替尼的有效性和安全性数据

以下不良反应在说明书的其他部分有更加详细的论述：

● 间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎（见【注意事项】）

● 高血压（见【注意事项】）

● 心动过缓（见【注意事项】）

● 视觉障碍（见【注意事项】）

● 肌酸磷酸激酶（CPK）升高（见【注意事项】）

● 胰酶升高（见【注意事项】）

● 肝毒性（见【注意事项】）

● 高血糖症（见【注意事项】）

● 光敏反应（见【注意事项】）

临床试验经验：

由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此，一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，也可能无法反映临床实践中的发生率。

既往未接受过 ALK 靶向治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC

ALTA 1L 研究中，在 136 例既往未接受过 ALK 靶向治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中评价了布格替尼的安全性（见【临床试验】）。给与布格替尼治疗，前 7 天每天 90 mg 口服给药，每日一次；然后增加至每天 180 mg 口服给药，每日一次，治疗的中位持续时间为 24.3 个月。共有 106 例（78%）患者接受布格替尼的暴露时间大于或等于 6 个月，其中包括 92 例（68%）患者的暴露时间大于或等于 1 年。布格替尼的中位相对剂量强度为 97%。

研究人群（N = 275）的特征为：中位年龄 59 岁（范围：27-89）、年龄小于 65 岁（68%）、女性（55%）、白人（59%）、亚裔（39%）、IV 期疾病（93%）、NSCLC 腺癌组织学（96%）、从不吸烟者（58%）、ECOG 体能状态（PS）0 或 1（95%）和基线时 CNS 转移（30%）（见【临床试验】）

33% 接受布格替尼治疗的患者发生严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染性肺炎（4.4%）、间质性肺病（ILD）//非感染性肺炎（3.7%）、发热（2.9%）、呼吸困难（2.2%）、肺栓塞（2.2%）和乏力（2.2%）。2.9% 的患者发生致死性不良反应，包括感染性肺炎（1.5%）、脑血管意外（0.7%）和多器官功能障碍综合征（0.7%）。

在 ALTA 1L 研究中，13% 接受布格替尼的患者因不良反应而永久停用本品。导致停药的最常见不良反应为间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎（3.7%）和感染性肺炎（2.2%）。

在 ALTA 1L 研究中，38% 的患者因不良反应需要减量。导致减量的最常见不良反应为肌酸磷酸激酶升高（15%）、脂肪酶升高（6.6%）、淀粉酶升高（4.4%）、天冬氨酸转氨酶升高（2.2%）、间质性肺病（ILD）//非感染性肺炎（2.2%）和高血压（2.2%）。

表 3 和表 4 总结了在 ALTA1L 研究中观察到的常见不良反应和异常的实验室检查。

既往接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性晚期或转移性 NSCLC

在 219 例局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评估了布格替尼的安全性，这些患者在接受克唑替尼治疗发生疾病进展后，在 ALTA 研究中接受至少一次布格替尼给药。患者接受布格替尼的治疗，持续 90 mg 每日一次（90 mg 组），或者 90 mg 每日一次，持续 7 天，随后 180 mg 每日一次（90→180 mg 组）。90 mg 组的中位治疗持续时间为 7.5 个月，90→180 mg 组的治疗持续时间为 7.8 个月。布格替尼暴露时间大于或等于 6 个月的患者总数为 150 例（68%），暴露时间大于或等于 1 年的患者为 42 例（19%）。

研究人群特征为：中位年龄 54 岁（范围：18-82 岁），65 岁以下（77%），女性（57%），白人（67%），亚洲人（31%），IV 期疾病（98%），NSCLC 腺癌组织学（97%），从不吸烟或曾经吸烟（95%），ECOG 性能状态（PS）0 或 1（93%）和基线时脑转移（69%）（见【临床试验】）

90 mg 组 38% 的患者和 90→180 mg 组 40% 的患者出现严重不良反应。最常见的严重不良反应为感染性肺炎（总体为 5.5%，90 mg 组为 3.7%，90→180 mg 组为 7.3%）和 ILD/非感染性肺炎（总体为 4.6%，90 mg 组为 1.8%，90→180 mg 组为 7.3%）。3.7% 的患者发生致死性不良反应，包括感染性肺炎（2 例）、猝死、呼吸困难、呼吸衰竭、肺栓塞、细菌性脑膜炎和尿路感染（各 1 例）。

在 ALTA 研究中，90 mg 组 2.8% 的患者和 90→180 mg 组 8.2% 的患者因不良反应永久停用布格替尼。导致停药的最常见不良反应为 ILD/非感染性肺炎（90 mg 组为 0.9%，90→180 mg 组为 1.8%）和感染性肺炎（仅在 90→180 mg 组为 1.8%）。

在 ALTA 研究中，14% 的患者因不良反应需要减少剂量（90 mg 组为 7.3%，90→180 mg 组为 20%）。在两种方案中，导致剂量减少的最常见不良反应均为肌酸磷酸激酶升高（90 mg 组为 1.8%，90→180 mg 组为 4.5%）。

表 5 和表 6 总结了在 ALTA 研究中观察到的常见不良反应和异常的实验室检查。

多项临床试验中的其他不良反应：

在由 3 项研究组成的汇总临床试验人群中，274 例患者接受推荐剂量的布格替尼治疗，报告了以下不良反应和异常的实验室检查：白细胞计数降低（28%）、低钠血症（20%）、低钾血症（19%）、血小板计数降低（10%）、皮肤干燥（4.7%）、疼痛（3.3%）和肌肉骨骼僵硬（1.1%）。

禁用于对布格替尼或本品中任一成分过敏的患者。

布格替尼为酪氨酸激酶抑制剂，在临床可达到的浓度下对包括 ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1 受体（IGF-1R）、FLT-3 以及 EGFR 缺失和点突变等多种激酶具有体外抑制作用。在体外和体内试验中，布格替尼可抑制 ALK 的自身磷酸化和 ALK 介导的下游信号蛋白 STAT3、AKT、ERK1/2 和 S6 的磷酸化。布格替尼还可抑制表达 EML4-ALK 和 NPM-ALK 融合蛋白细胞株的体外增殖，剂量依赖性的抑制 EML4-ALK 阳性的非小细胞肺癌小鼠异种移植瘤的生长。

在临床可达到的浓度下（ ≤ 500nM），布格替尼可体外抑制表达 EML4-ALK 的细胞以及与 ALK 抑制剂耐药相关的 17 种突变体（包括克唑替尼耐药、EGFR-Del（E746-A750）、ROS1-L2026M、FLT3-F691L 和 FLT3-D835Y）细胞的活性。布格替尼对 4 种 EML4-ALK 突变体可见体内抗肿瘤活性，包括在给予克唑替尼后进展的非小细胞肺癌患者中发现的 G1202R 和 L1196M 突变体。布格替尼可减少颅内植入 ALK 驱动的肿瘤细胞株小鼠的肿瘤负荷并延长其生存期。

【临床药理】

药效学

尚不清楚布格替尼的暴露量-反应关系和药效学反应的时间过程。

心脏电生理

在 123 例患者中评估了布格替尼 30 mg（推荐剂量 180 mg 的 0.16 倍）至 240 mg（推荐剂量 180 mg 的 1.3 倍）每日一次给药后 QT 间期延长的可能性。布格替尼未使 QT 间期延长至临床相关程度。

布格替尼在剂量为 90 mg 和 180 mg 每日一次时的几何平均（CV%）稳态最大浓度（C_max）分别为 552（65%）ng/mL 和 1452（60%）ng/mL，相应的浓度-时间曲线下面积（AUC_0-Tau）为 8165（57%）ng·h/mL 和 20276（56%）ng·h/mL。在布格替尼的单剂量和多剂量给药后，在 60 mg（批准剂量 180 mg 的 0.3 倍）每日一次至 240 mg（批准剂量 180 mg 的 1.3 倍）每日一次的剂量范围内，布格替尼的全身暴露量与剂量成比例。重复给药后的平均累积比为 1.9-2.4。

吸收

单次口服 30-240 mg 剂量的布格替尼后，达峰浓度的中位时间（T_max）为 1-4 小时。

食物的影响

与禁食过夜后的 C_max和 AUC 相比，健康受试者进食在高脂肪餐（约 920 卡路里，58 g 碳水化合物，59 g 脂肪和 40 g 蛋白质）后口服布格替尼，布格替尼的 C_max降低了 13%，对 AUC 没有影响。

分布

布格替尼与人血浆蛋白的结合率为 91%，且结合不具有浓度依赖性。血液-血浆浓度比为 0.69。布格替尼 180 mg 每日一次口服给药后，布格替尼稳态时的平均表观分布容积（Vz/F）为 307L。

消除

布格替尼 180 mg 每日一次口服给药后，稳态时布格替尼的平均表观口服清除率（CL/F）为 8.9L/h，平均血浆消除半衰期为 25 小时。

代谢

布格替尼在体外主要通过 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢。健康受试者单次口服 180 mg 放射标记的布格替尼后，N-去甲基化和半胱氨酸结合是两种主要的代谢途径。原型布格替尼（92%）是循环中的主要放射性成分。

排泄

健康受试者口服单剂量 180 mg 的放射物标记布格替尼后，给药剂量的 65% 在粪便中回收，给药剂量的 25% 在尿液中回收。粪便和尿液中原型布格替尼分别占总放射性标记物的 41% 和 86%。

特殊人群

年龄、种族、性别、体重和白蛋白浓度不会对布格替尼的药代动力学产生任何有临床意义的影响。

肝损害患者

布格替尼 90 mg 单次给药后，对于未结合的布格替尼全身暴露量（AUC0-INF），重度肝损害（Child-Pugh C）受试者比肝功能正常受试者高 37%。对于未结合的布格替尼全身暴露（AUC_0-INF），轻度（Child-Pugh A）至中度（Child-Pugh B）肝损害受试者和肝功能正常受试者之间相似（见【用法用量】）。

肾损害

布格替尼 90 mg 单次给药后，对于未结合的布格替尼全身暴露量（AUC0-INF），与肾功能正常的受试者相比，重度肾损害受试者[肌酐清除率（CLcr）15-29 mL/min]高 86%。

基于群体药代动力学分析，125 例轻度肾损害受试者（CLcr 60-89 mL/min）、34 例中度肾损害受试者（CLcr30-59 mL/min）和 270 例肾功能正常受试者（CLcr ≥ 90 mL/min）的布格替尼暴露相似（见【用法用量】）。

药物相互作用研究

临床研究

强效和中效 CYP3A 抑制剂对布格替尼的影响：

与布格替尼 90 mg 单独给药相比，伊曲康唑（强效 CYP3A 抑制剂）200 mg 每日两次与布格替尼 90 mg 单次联合给药使布格替尼的 C_max增加了 21%，AUC0-INF 增加了 101%（见【用法用量】【药物相互作用】）。预计 CYP3A 中效抑制剂可使布格替尼的 AUC 增加约 40%。

强效 CYP2C8 抑制剂对布格替尼的影响：

与单独给予 90 mg 剂量的布格替尼相比，同时给予 600 mg 每日两次剂量的吉非罗齐（一种强效 CYP2 C8 抑制剂）和单次 90 mg 剂量的布格替尼使布格替尼的 C_max降低了 41%，AUC0-INF 降低了 12%。吉非罗齐对布格替尼药代动力学的影响无临床意义，布格替尼暴露量降低的潜在机制尚不清楚。

强效和中效 CYP3A 诱导剂对布格替尼的影响：

与单独给予 180 mg 剂量的布格替尼相比，每日给予 600 mg 剂量的利福平（一种强效 CYP3A 诱导剂）与单次给予 180 mg 剂量的布格替尼可使布格替尼的 C_max降低 60%，AUC_0-INF降低 80%（见【用法用量】【药物相互作用】）。预计 CYP3A 中效诱导剂可使布格替尼的 AUC 降低约 50%。

布格替尼对 CYP3A 底物的影响：

与单次口服 3 mg 咪达唑仑相比，每日 180 mg 布格替尼与单次口服 3 mg 咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A 底物）合并用药可使咪达唑仑 C_max降低 16%，AUC_0-INF降低 26%。布格替尼被视为 CYP3A 的一种弱效诱导剂。

体外研究

布格替尼对 CYP 酶的影响：

布格替尼在临床相关血浆浓度下通过激活孕烷 X 受体（PXR）诱导 CYP3A。在有临床意义的浓度下，布格替尼也可能通过相同的机制诱导 CYP2C 酶。

在有临床意义的浓度下，布格替尼不抑制 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 或 3A4/5。

P-糖蛋白和 BCRP 抑制剂对布格替尼的影响：

布格替尼是外排转运蛋白 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。鉴于布格替尼在体外表现出高溶解度和高渗透性，P-gp 和 BCRP 抑制剂不太可能增加布格替尼的血浆浓度。

其他转运蛋白对布格替尼的影响：

布格替尼不是有机阴离子转运多肽（OATP1B1、OATP1B3）、有机阴离子转运蛋白（OAT1、OAT3）、有机阳离子转运蛋白（OCT1、OCT2）、多药及毒素外排转运蛋白（MATE1、MATE2K）或胆盐输出泵（BSEP）的底物。

布格替尼对转运蛋白的影响：

布格替尼在体外是 P-gp、BCRP、OCT1、MATE1 和 MATE2K 的抑制剂。因此，布格替尼可能增加同时给予这些转运蛋白底物的浓度。在临床相关浓度下，布格替尼不会抑制 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2 或 BSEP。

TKI 初治晚期 ALK 阳性 NSCLC（ALTA 1L 研究）

在既往未接受过 ALK 靶向治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 成人患者中开展的一项随机（1：1）、开放性、多中心试验（ALTA 1L，NCT02737501）证实了布格替尼的疗效。该研究要求患者基于当地标准进行 ALK 重排检测。允许入组的局部晚期或转移性疾病患者既往至多接受过 1 种化疗方案，并要求 ECOG 体能状态为 0-2。伴有稳定的经治或未经治的中枢神经系统（CNS）转移（包括软脑膜转移）患者均可参加研究。排除了有间质性肺病、药物相关肺炎或放射性肺炎病史的患者。主要疗效结局指标为盲态独立审查委员会（BIRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）评价的无进展生存期（PFS）。其他疗效结局指标包括 BIRC 评价的确认的总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、颅内 ORR 和颅内 DOR，以及总生存率（OS）。

共有 275 例患者随机接受布格替尼 180 mg 口服给药，每日一次，前 7 天导入期的剂量为 90 mg 每日一次（n = 137）或克唑替尼 250 mg 口服给药，每日两次（n = 138）。在 275 例入组患者中，239 例使用伴随诊断（Vysis ALK 分离 FISH 探针试剂盒）检测的结果为阳性；20 例患者的中心检测结果为阴性，16 例患者的结果不可用。疾病进展后允许克唑替尼组交叉至布格替尼组。

随机化按 CNS 转移（有 vs 无）和既往接受化疗（是，否）用于治疗局部晚期或转移性疾病分层。

总体研究人群的基线人口统计学特征为：中位年龄 59 岁（范围：27-89 岁，32% 为 65 岁及以上），59% 白人和 39% 亚裔，55% 女性，39%ECOG PS 为 0 和 56%ECOG PS 为 1，58% 为从不吸烟者。总研究人群的疾病特征为：93% 为 IV 期疾病；27% 针对局部晚期或转移疾病接受过化疗；14% 接受过 CNS 放疗；31% 有骨转移；20% 有肝转移。35%（n = 96）的患者存在 CNS 转移；其中 41 例患者有可测量的 CNS 病灶。

根据 BIRC，ALTA 1L 研究结果显示 PFS 统计学显著改善。本研究的疗效结果见表 7 和图 2。

布格替尼组在中位随访时间为 24.9 个月（范围：0-34.1）时进行的方案规定的中期分析中，总生存期数据尚不成熟。

在最终分析时（末例患者末次联系时间为 2021 年 1 月 29 日），布格替尼组中位随访时间为 40.4 个月，总生存期尚未成熟（HR = 0.81[95% CI（0.53，1.22）]，p-值 = 0.331），最终分析时有 92 例死亡（占所有患者的 33%），包括布格替尼组 41 例死亡（30%）和克唑替尼组 51 例死亡（37%）；48 个月的总生存率布格替尼组为 66%，克唑替尼组为 60%。

在 41 例（布格替尼组 18 例，克唑替尼组 23 例）基线时有可测量 CNS 转移（最长直径 ≥ 10 mm）的患者亚组中，根据 RECIST v1.1，BIRC 对确认的颅内 ORR 和颅内 DOR 的评估汇总于表 8。测量了从首次颅内缓解日期至颅内疾病进展（新病灶、颅内靶病灶直径较最低值增长 ≥ 20%，或颅内非靶病灶明确进展）或死亡的颅内缓解持续时间。

既往接受克唑替尼治疗的 ALK 阳性晚期或转移性 NSCLC

在克唑替尼治疗进展后的局部晚期或转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者中开展的一项两组、开放性、多中心试验（ALTA，NCT02094573）证实了布格替尼的疗效。该研究要求患者有根据 FDA 批准的检测记录的 ALK 重排，或根据不同检测且具有足够存档组织并通过 Vysis®ALK 分离荧光原位杂交（FISH）探针试剂盒检测确认了 ALK 排列。关键合格性标准包括 ECOG 体能状态为 0-2 和克唑替尼治疗期间疾病进展。允许伴有稳定中枢神经系统（CNS）转移的患者入组。有间质性肺病或药物相关肺炎病史或在布格替尼首次给药前 3 天内接受过克唑替尼治疗的患者被排除。主要疗效结局指标是根据独立审查委员会（IRC）评价的实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）确认的总缓解率（ORR）。其他疗效结局指标包括研究者评估的 ORR、缓解持续时间（DOR）、颅内 ORR 和颅内 DOR。

共 222 例患者随机接受布格替尼 90 mg 每日一次（90 mg 组；n = 112）或接受 90 mg 每日一次 7 天导入期后接受 180 mg 每日一次（90→180 mg 组；n = 110）。随机化按 CNS 转移（存在 vs 不存在）和克唑替尼既往最佳缓解（完全缓解或部分缓解 vs 任何其他缓解/不可评价）分层。

总体研究人群的基线人口统计学特征为：中位年龄 54 岁（范围 18-82 岁，23% 为 65 岁及以上），67% 白人和 31% 亚裔，57% 女性，36%ECOG PS 为 0 和 57%ECOG PS 为 1，95% 从不吸烟者或既往吸烟者。总体研究人群的疾病特征为：98% 的患者为 IV 期疾病，97% 为组织学腺癌，74% 既往接受过全身化疗，69% 为 CNS 转移（61% 既往接受过 CNS 放疗），39% 为骨转移，26% 为肝转移。64% 的患者既往克唑替尼治疗的最佳疗效为客观缓解。

首次分析的中位随访时间为 8 个月（范围：0.1-20.2）。ALTA 研究的疗效结果总结见表 9。

在下一次分析中（数据截止日期 2017 年 9 月 29 日），中位随访时间为 19 个月（范围：0.1-39.2）。IRC 评估的无进展生存期 90 mg 组为 9.2 个月（95% CI），90→180 mg 组为 16.7 个月（95% CI），研究者评估的无进展生存期 90 mg 组为 9.2 个月（95% CI），90→180 mg 组为 15.6 个月（95% CI）。总生存期 90 mg 组为 29.5 个月（95% CI），90→180 mg 组为 34.1 个月（95% CI）。

在 44 例基线时存在可测量 CNS 转移（最长直径 ≥ 10 mm）的患者亚组中，根据 RECIST v1.1，IRC 对颅内 ORR 和颅内 DOR 的评估总结见表 10。测量了从首次颅内缓解日期至颅内疾病进展（新病灶、颅内靶病灶直径较最低值增长 ≥ 20%，或颅内非靶病灶明确进展）或死亡的颅内缓解持续时间。

遗传毒性

布格替尼 Ames 和体外染色体畸变试验结果阴性，大鼠体内红细胞微核试验结果阳性。

生殖毒性

布格替尼尚未进行专门的生育力试验。在重复给药动物试验中，观察到睾丸毒性（暴露量相当于人用剂量 180 mg 暴露量的 0.2 倍），包括大鼠睾丸、精囊和前列腺重量降低，睾丸小管变性，2 个月的恢复期未见恢复；猴睾丸体积变小，伴随显微镜下可见精子生成不足，恢复期间可见恢复。

在胚胎-胎仔发育试验中，妊娠大鼠于器官发生期每日给予布格替尼，可见剂量相关性的骨骼异常（骨化不全、切牙小），12.5 mg/kg/日（以 AUC 计，约为人用剂量 180mgQ.D.的 0.7 倍）剂量下可见内脏异常。25 mg/kg/日（以 AUC 计，约为人用剂量 180 mg Q.D.的 1.26 倍）剂量下可见致畸性，包括全身水肿（全身皮下水肿）、无眼畸形、前肢过度屈曲、四肢小/短和/或弯曲、多处肋骨融合、肩胛骨弯曲、脐疝（肠突出入脐部）和腹裂（通过腹壁缺损的肠突出），伴随侧脑室中度双侧扩张。

致癌性

布格替尼尚未进行致癌性试验。