恩那度司他片（恩那罗）

1 mg；2 mg；4 mg。

18 岁以下患者中使用恩那度司他的安全性和有效性尚未确立。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由恩那度司他引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，可能不能反映临床实践中的实际不良反应的发生率。

安全性数据概述

数至 2023 年 2 月，恩那度司他在全球（包括中国、美国、日本）已经完成了 25 项临床试验。

包括日本国内 13 项研究（I 期临床试验 2 项、Ila 期临床试验 2 项，lIb 期临床试验 3 项，III 期临床试验 6 项），美国 I 期临床试验 8 项，中国生物等效性试验 2 项，健康受试者的药代动力学试验 1 项，在非透析 CKD 患者中进行的 III 期临床试验 1 项。数至 2023 年 2 月，全球范围内已完成的研究中，共 1574（含中国、美国、日本）例受试者接受恩那度司他治疗。

纳入安全性评价的分别是 9 项日本研究及 1 项中国研究。

9 项日本研究（MBA3-1、MBA3-2、MBA3-3、MBA4-1、MBA4-2、MBA4-3、MBA4-4、MBA4-5、MBA4-6）共 885 例受试者服用了恩那度司他（含非透析 CKD 贫血患者 436 例），其中 646 例受试者接受了恩那度司他片 ≥ 24 周，231 例受试者接受了恩那度司他片 ≥ 52 周，因不良事件提前退出试验发生率为 28（3.2%）例。共 195 例受试者接受了活性对照药物达依泊汀α，因不良事件提前退出试验发生率为 2（1.0%）例。71 例受试者接受了安慰剂对照，因不良事件提前退出试验发生率为 0（0.0%）例。

在中国 III 期研究（SAL0951A301）中双盲期（8 周治疗期）共 103 例受试者接受恩那度司他，53 例受试者接受安慰剂，开放期（16 周治疗期）共 147 例受试者接受恩那度司他，其中 60 例受试者接受恩那度司他片 ≥ 24 周，恩那度司他组在双盲期因不良事件提前退出试验发生率为 5（4.9%）例，在开放期因不良事件提前退出试验发生率为 6（4.1%）例，研究对 156 例非透析受试者进行了安全性分析。

国外研究

国外临床试验不良反应

日本开展的 9 项研究，含 3 项 II 期研究和 6 项 III 期研究，共 885 例受试者服用了恩那度司他，其中非透析 CKD 人群受试者 436 例，非透析 CKD 人群中 III 期关键研究 1 项，为恩那度司他与达依泊汀α的随机对照研究（MBA4-4）。

非透析 CKD 贫血患者（MBA4-4 研究）

MBA4 研究是一项在非透析 CKD 贫血患者中开展的多中心、随机、开放、阳性对照、平行试验，试验周期为 24 周，将恩那度司他与达依泊汀α的有效性及安全性进行比较，纳入了 216 例受试者，共 107 例受试者接受了恩那度司他，109 例接受了达依泊汀α。

特别关注的不良事件：特别关注的不良事件包括高血压、血栓栓塞事件、心绞痛、心力衰竭，9 项日本研究，恩那度司他组共 885 例受试者，分别纳入非透析、腹膜透析及血液透析的 CKD 贫血患者，52 周数据特别关注的不良事件结果如下：高血压 60（6.8%）例；血栓栓塞事件 76（8.6%）例，其中急性心肌梗死 2（0.2%）例、卒中（脑梗死、腔隙性脑梗死、脑干梗死、基底节梗死）8（0.9%）例、深静脉血栓（及肺栓塞）4（0.5%）例、通路栓塞（分流道狭窄、分流道阻塞）52（5.9%）例；心绞痛 1（0.1%）例；心力衰竭 15（1.7%）例。

中国临床试验

中国 III 期临床试验 SAL0951A301 不良反应

中国开展的 III 期临床试验 SAL0951A301 是一项在非透析 CKD 贫血患者中开展的多中心随机、双盲、安慰剂对照、平行试验，受试者按 2：1 分配至恩那度司他组和安慰剂组，从每日 1 次 4 mg 的剂量开始给药，并根据血红蛋白监测情况在 1-8 mg 的范围内调整剂量，双盲治疗期为期 8 周，随后所有受试者进入为期 16 周的开放治疗期：初始分配到试验组的受试者继续服用试验药物，初始分配到安慰剂组的受试者从第 9 而开始服用试验药物治疗至 24 周。双盲期纳入 156 例受试者，其中恩那度司他组 103 例，安慰剂组 53 例；开放期纳入 147 例受试者，其中恩那度司他组进入开放期 97 例，安慰剂组进入开放期 50 例。

本研究双盲期不良反应见表 6（使用 25.0 版 MedDRA 词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出），具体如下：双盲期恩那度司他组不良反应的发生率为 18.4%，安慰剂组为 15.1%，开放期恩那度司他组为 14.3%。

中国 III 期临床试验 SAL0951A301 开放期发生率 ≥ 1% 及 ≥ 3 级的不良反应包括：呼吸道感染 2（1.4%）例、高血压 2（1.4%）例、胃肠出血 1（0.7%）例、边缘区淋巴瘤 1（0.7%）例。其他开放期发生率 ≥ 1% 及严重程度为 1 级或 2 级的不良反应为：3（2.0%）例纤维蛋白 D-二聚体升高、2（1.4%）例心电图 T 波异常、2（1.4%）心力衰竭。

特别关注的不良事件

中国 III 期研究 SAL0951A301 双盲期：高血压 3（2.9%）例；血栓栓塞事件（急性冠脉综合征、动静脉瘘闭塞）2（1.9%）例；心力衰竭 1（1.0%）例。

中国 III 期研究 SAL0951A301 开放期：高血压 5（3.4%）例；血栓栓塞事件（动静脉瘘血栓形成、颈静脉血栓形成）2（1.4%）例；心力衰竭 9（6.1%）例。

以下患者禁用：

对本品成份有过敏史的患者。

妊娠或怀疑妊娠的女性（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

恩那度司他为低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂。恩那度司他在体外可抑制脯氨酰羟化酶 PHD1、PHD2、PHD3，在 Hep3B 细胞中可使低氧诱导因子 HIF-1α和 HIF-2α蛋白水平升高，可诱导 Hep3B 细胞促红细胞生成素（EPO）生成增加。恩那度司他可使正常大鼠肝脏和肾脏中 EPOmRNA 的水平升高，使肾切除诱导贫血模型大鼠的 EPO 水平、红细胞计数、血红蛋白和红细胞比容升高。

作用机制

恩那度司他作为一种口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）可稳定肾脏和肝脏中的低氧诱导因子-α（HIF-α），并利用对低氧的生物学反应诱导内源性促红细胞生成素（EPO）生成、下调铁调素水平，促进单核吞噬细胞系统内铁释放，提高铁的利用率，纠正肾性贫血患者的红细胞生成活性并改善贫血状态。

药效学

促红细胞生成素（EPO）

在中国一项 I 期临床研究（SAL0951A101）中，中国健康受试者单次口服恩那度司他片 1 mg、5 mg 和 15 mg 后，EPO 浓度缓慢上升，在给药后约 12 小时达峰（平均最大浓度 14.88-26.96mIU/mL，给药后 24 小时各剂量组 EPO 浓度基本回到基线水平。每天一次连续口服给药 7 天后，1 mg 和 5 mg 组 EPO 浓度及经时变化特征同单次给药后相似，EPO 保持在 3-33mIU/mL 范围内波动。

在日本的两项 lIb 期研究（MBA3-1、MBA3-3）中，接受与未接受 ESAs 治疗的非透析及血液透析 CKD 贫血患者中，服用恩那度司他后，EPO 的生成均有所增加。在 2-8 mg 剂量范围内，EPO 保持在 10-50mIU/mL 范围内波动，服用恩那度司他后 EPO 的生成与生理性低氧反应程度相近。

在美国的一项 1 期研究（AZ951-U-11-001）中，美国的血液透析患者口服恩那度司他片后，EPO 水平短暂升高后于 24 小时回到基线水平，EPO 的峰值及 AUC 呈剂量依赖性，重复给药无蓄积。

铁相关检查

在日本及中国的多项 III 期临床研究（MBA3-1、MBA3-2、MBA3-3、MBA4-1、MBA4-2、MBA4-3、MBA4-6 和 SAL0951A301）中，非透析、腹膜透析或血液透析 CKD 患者服用恩那度司他片（1-8 mg 剂量）后，铁调素均呈下降趋势，血清转铁蛋白饱和度整体呈上升趋势。恩那度司他片能提高受试者体内铁利用率，改善铁代谢。

网织红细胞计数和血红蛋白浓度

在日本及中国的 II 和 III 期临床试验（MBA2-1、MBA2-2、MBA3-1、MBA3-2、MBA3-3、MBA4-1、MBA4-2、MBA43、MBA4-6 和 SAL0951A301）中，非透析、腹膜透析或血液透析 CKD 患者服用恩那度司他片（1-8 mg 剂量）后，网织红细胞计数和血红蛋白浓度增加，且血红蛋白浓度上升速度与剂量呈正相关。

心脏电生理

一项在美国开展的全面 QT 间期研究中，健康受试者接受恩那度司他 20 mg 和 150 mg 的剂量给药，结果显示心率校正后的 QT 间期未延长。

中国临床试验数据

中国健康成年受试者单次空腹口服恩那度司他片 1 mg、5 mg 和 15 mg 后，药物吸收迅速，血浆中恩那度司他浓度快速达峰，达峰时间（t_max）约为 0.5-1 小时。药物浓度达峰后呈近似双指数的形式消除，消除相半衰期（t_1/2）约为 6.13-6.74 小时。在 1-15 mg 剂量范围内恩那度司他血浆暴露水平（C_max和 AUC）随剂量比例增加，表观清除率（CL/F）、表观分布容积（Vz/F）等不随给药剂量变化而变化，呈现出线性药动学特征。

受试者每天 1 次，连续空腹口服恩那度司他片 1 mg、5 mg 和 15 mg 5 天后，药物浓度基本达到稳态。稳志下药动学特征同单次给药相似，无明显的药物蓄积。连续给药无时间依赖性药动学特征。

国外临床试验数据

吸收

日本健康成年男性受试者空腹单次口服 1-200 mg 恩那度司他片后，药物吸收迅速，血浆中恩那度司他浓度快速达峰，达峰时间（t_max）约为 0.5-2.5 小时。

饮食能够对恩那度司他的暴露量产生影响，与空腹状态相比，高脂餐后恩那度司他的 C_max和 AUC_inf分别降低了 47% 和 26%。

分布

恩那度司他与人血浆蛋白高度结合（＞99%），主要与白蛋白结合。血液透析和腹膜透析对惠那度司他无明显消除作用。

代谢

体外肝微粒体、肝细胞和 CYP 重组酶系研究均显示，恩那度司他代谢极少。其可通过 CYP2C8 和 CYP2C9 酶氧化代谢生成 M2（苯基位置的氢氧化物）。

血液透析患者中进行物质平衡研究显示，单次口服给药后血浆、尿液和粪便中均以恩那度司他原型为主。未发现血浆中占比超过 10% 的代谢产物，其中 M2 占比约 2.94%。

排泄

健康受试者口服恩那度司他片后，至少 26.79%-61.03% 的原型药物从尿液中排出。血液透析患者中进行物质平衡研究显示，粪便是恩那度司他在血液透析患者中主要的排泄途径。经粪便和尿液回收的药量分别占给药量的 77.1% 和 10.9%（放射性总回收率约 88%）。

特殊人群

肾功能不全：各疾病阶段（非透析、腹膜透析和血液透析慢性肾病）患者之间未观察到有临床意义的差异。腹膜透析和血液透析对恩那度司他的药动学特征无明显影响。

肝功能不全：尚未在肝功能不全的患者中开展恩那度司他的临床药理学研究。中国日本研究中 ALT、AST 或γ-GTPALT（受试者背景值）在以下范围内：ALT 在 3.0-75.0IU/L、AST 在 2.0-79.0IU/L、γ-GTP 在 4.0-304.0IU/L，受试者的肝功对 SAL-0951 的药代动力学无影响。

年龄、性别、体重和种族因素：年龄、性别、体重和种族因素对恩那度司他的药动学特征不具有临床意义的影响。

国外研究

非透析慢性肾脏病患者

日本 III 期临床试验（MBA4-4 研究）

MBA4-4 研究是一项比较恩那度司他与达依泊汀α的有效性及安全性的多中心、随机、开放、阳性对照、平行试验。共纳入 216 例非透析慢性肾脏病贫血患者（本品 107 例，达依泊汀α109 例），治疗期 24 周。恩那度司他组（未经 ESAs 治疗患者及经 ESAs 治疗患者）起始剂量为 2 mg，每日 1 次，在 1-8 mg 的范围内调整剂量，使血红蛋白（Hb）水平维持在目标范围内 ≥ 100 g/L 且 ≤ 120 g/L）。

恩那度司他组和达依泊汀α组患者的基线特征包括年龄、性别、体重、身高、BMI、慢性肾脏病分期等，总体无明显差异，恩那度司他组和达依泊汀α组基线平均血红蛋白水平分别为 102.1 g/L、102.3 g/L。基线期，随机前未接受 ESAs 治疗的受试者，恩那度司他组与达依泊汀α组的平均血红蛋白水平均为 96.2 g/L；随机前接受 ESAs 治疗的受试者，恩那度司他组与达依泊汀α组的平均血红蛋白水平分别为 107.0 g/L、108.0 g/L。

主要终点为评价期间（第 20、22、24 周）恩那度司他组与达依泊汀α组平均血红蛋白水平差，如表 8。其中在 24 周随访时，随机前未接受 ESAs 治疗的受试者，恩那度司他组与达依泊汀α组的平均血红蛋白水平分别为 109.6 g/L、105.8 g/L；随机前接受 ESAs 治疗的受试者，恩那度司他组与达依泊汀α组的平均血红蛋白水平分别为 109.6 g/L、108.8 g/L。恩那度司他组与达依泊汀α组的平均血红蛋白水平随时间变化如图 1。

日本 III 期临床试验（MBA4-1 研究）

MBA4-1 研究是一项在非透析 CKD 贫血患者中开展的多中心、开放、单臂试验，试验周期为 52 周。纳入 132 例伴有 CKD 贫血的非透析慢性肾脏病患者，从每日 1 次 2 mg 的剂量开始服用本品，并在 1-8 mg 的范围内调整剂量，持续给药 52 周，使血红蛋白水平维持在目标范围内。

结果显示，基线平均血红蛋白水平为 105.6±10.4 g/L（平均值±标准差），给药结束时的平均血红蛋白水平为 107.4±9.5 g/L，平均血红蛋白水平维持在目标范围。

遗传毒性

恩那度司他 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓细胞染色体畸变试验、大鼠体内彗星试验（肝、外周血淋巴细胞）结果均为阴性。在体外 CHL 细胞染色体确变验中，在无 S9 代谢活化条件下处理 24 h 后，在 100 和 150 μg/mL 浓度下观到染色体畸变（结构畸变）率升高，进一步试验提示与恩那度司他的药理作用相关。

生殖毒性

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠在交配前 2 周至交配期间经口给予恩那度司他 3、10、30 mg/kg/天以 AUC 计。30 mg/kg/天剂量约为人最大推荐剂量（MRHD）8 mg/天的 12.5 倍），与未给药雌鼠交配，未见对雄性生育力和早期胚胎发育的影响；雌性大鼠于交配前 14 天至妊娠第 7 天经口给予恩那度司他 3、10、30 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为 MRHD 的 0.7 倍、4.6 倍、13.9 倍），与未给药雄鼠交配， ≥ 10 mg/kg/天剂量下可见着床后丢失增加、活胎数减少； ≥ 10 mg/kg/天剂量下可见亲代大鼠毒性，表现为皮肤发红、脾脏增大、心、肺、脾重量增加、精囊重量降低，被认为与放大的药理作用诱导的持续性红细胞增多有关，30 mg/kg/天剂量下可见体重和摄食量轻度降低。

大鼠胚胎-胎仔毒性试验中，雌性大鼠于妊姆第 7-17 天经口给予恩那度司他 3、10、30 mg/kg/天，30 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 36.8 倍）剂量下出现母体毒性，包括脾脏增大、皮肤发红、脾、心和肺重量增加（被认为与放大的药理作用诱导的持续性红细胞增多有关），并影响子代发育，包括着床后丢失增加、活胎仔重量降低、胎盘重量增加、出现胎仔胸椎二分骨化的母体动物数增加。母鼠和胚胎/胎仔发育的未见不良影响剂量（NOAEL）为 10 mg/kg（以 AUC 计，相当 MRHD 的 5.7 倍）。

免胚胎-胎仔毒性试验中，兔于妊娠期第 6-18 天经口给予恩那度司他 20、60、200 mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为 MRHD 的 1.8 倍、3.8 倍、11.6 倍），200 mg/kg 剂量下可见母体毒性，包括摄食量和体重降低、排便量减少或不排便、死亡或流产等；60 mg/kg/天剂量下摄食量轻度降低、粪便量减少，1 只（1/20 比例）母兔流产；200 mg/kg 剂量下胚胎-胎仔死亡率升高。母体毒性和胚胎/胎仔发育的 NOAEL 分别为 20 mg/kg/天和 60 mg/kg/天。

大鼠围产期毒性试验中，雌性大鼠于妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予恩那度司他 1、3、10 mg/kg/天，10 mg/kg/天（以 AUC 计，约为 MRHD 的 4.6 倍）剂量下母鼠可见哺乳期摄食量轻度减少、皮肤发红，以及脾脏增大，心、肺脾脏重量增加；10 mg/kg/天剂量下幼仔于出生后第 4 天至第 21 天体重降低、睁限时间延迟母体毒性和子代发育毒性的 NOAEL 为 3 mg/kg 天（以 AUC 计，相当 MRHD 的 0.7 倍）。

致癌性

Tg.rasH2 转基因小鼠连续 6 个月经口给予恩那度司他 0.6、2、6 mg/kg/天（6 mg/kg/天剂量下雄鼠和雌鼠 AUC 约为 MRHD 下人体 AUC 的 10 倍和 1.7 倍），大鼠连续 2 年经口给予恩那度司他 0.1、03、1 mg/kg/天（1 mg/kg/天剂量下雄鼠和雌鼠 AUC 约为 MRHD 下人体 AUC 的 0.5 倍和 0.3 倍），均未见肿瘤发生率增加。