万苏敏（盐酸吡格列酮分散片）

15 mg（以吡格列酮计）。

据国外文献报道

在世界范围内的临床试验中，超过 3700 名 2 型糖尿病病人接受了盐酸吡格列酮治疗。在美国进行的临床试验中，超过 2500 名病人接受了盐酸吡格列酮治疗，超过 1100 名病人疗程达 6 个月或以上，超过 450 名病人疗程达 1 年或更久。

表-1 显示了以盐酸吡格列酮单药治疗[剂量 7.5 mg（相当于 1/2 片）、15 mg（相当于 1 片）、30 mg（相当于 2 片）、45 mg（相当于 3 片），1 次/日]，安慰剂对照的临床试验中，总体不良反应发生率及其类型。

盐酸吡格列酮与磺脲类（N = 373）、二甲双胍（N = 168）或胰岛素（N = 379）合用时，临床不良反应类型与盐酸吡格列酮单药治疗相仿，唯一例外是与胰岛素合用时，水肿发生率增加（吡格列酮：15%，安慰剂：7%）。由于不良反应（除高糖血症外）退出临床试验的发生率，安慰剂组（2.8%）与盐酸吡格列酮组（3.3%）相仿。

与磺脲类或胰岛素合用时，曾有病人出现轻至中度低血糖。与一磺脲类药物合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为 1%，盐酸吡格列酮组为 2%。与胰岛素合用时，安慰剂组病人低血糖发生率为 5%，15 mg 盐酸吡格列酮组为 8%，30 mg 盐酸吡格列酮组为 15%。

在美国进行的双盲研究显示，单药治疗时，盐酸吡格列酮治疗病人贫血发生率为 1.0%，安慰剂治疗病人为 0.0%。与胰岛素合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为 1.6%，安慰剂治疗病人为 1.6%。与磺脲类合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为 0.3%，安慰剂治疗病人为 1.6%。与二甲双胍合用时，盐酸吡格列酮组贫血发生率为 1.2%，安慰剂治疗病人为 0.0%。

在美国进行的所有临床试验均显示，盐酸吡格列酮组病人水肿发生率比安慰剂治疗组高。单药治疗时，盐酸吡格列酮组 4.8% 病人有水肿，安慰剂组水肿发生率为 1.2%。与胰岛素合用时，水肿发生率最高（盐酸吡格列酮治疗组为 15.3%，安慰剂组为 7.0%）。所有病例均仅为轻或中度。

黄斑水肿：有国外上市后的报道，服用噻唑烷二酮类药物包括吡格列酮，发生或加重（糖尿病）黄斑水肿并伴有视力下降，但发生频率非常罕见。尚未明确黄斑水肿是否与服用吡格列酮有直接关系。如患者出现视力下降，医生应考虑是黄斑水肿可能性。糖尿病患者应定期接受眼科医师进行的常规眼科检查。除此之外，无论糖尿病患者正在接受治疗或存在其他体格检查异常，只要出现任何一种视物症状就应迅速接受眼科医生检查。

骨折：在国外的一项关于 2 型糖尿病患者（平均病程 9.5 年）的随机临床试验中，研究人员注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的发生率增加，在平均为期 34.5 个月的随访过程中，吡格列酮组的女性患者骨折发生率为 5.1%（44/870），而安慰剂组仅为 2.5%（23/905）。这个差异在治疗开始一年后就出现了，并在整个研究过程中持续存在，女性患者所发生的骨折为非椎骨骨折，包括下肢和远端上肢。男性患者使用吡格列酮治疗的骨折发生率为 1.7%（30/1735），与安慰剂组的 2.1%（37/1728）没有明显增加。在照顾使用吡格列酮治疗的患者时，尤其是女性患者，要考虑到骨折的风险，并依据目前的护理标准注意评估和维持骨骼健康。

膀胱癌：在国外开展的流行病学研究中，观察到与糖尿病患者使用吡格列酮相关的膀胱癌风险，长期服用吡格列酮有风险增加的趋势。一项流行病学研究的中期分析显示，总体分析结果并没有显示膀胱癌的风险显著性增加（HR 1.2[95%CI 0.9-1.5]），但分层分析显示治疗期为 2 年或更长时间的患者膀胱癌的风险有所增加（HR 1.4[95%CI 1.03-2.0]）。另一项流行病学研究显示，使用吡格列酮与膀胱癌风险的增加相关（HR 1.22，[95%CI 1.05-1.43]），使用期为 1 年或更长时间的患者膀胱癌风险进一步升高（HR 1.34[95%CI 1.02-1.75]）。

实验室异常

血液学：盐酸吡格列酮可能会使血红蛋白和红细胞压积下降。就全部临床研究而言，盐酸吡格列酮治疗的病人血红蛋白均值降低了 2% 到 4%。一般而言，此类变化出现在治疗最初的 4 到 12 周时，之后相对平稳。这些变化可能与盐酸吡格列酮造成血浆容量增加有关，目前尚未发现有重要的临床血液学意义。

血清转氨酶水平：在美国进行的安慰剂对照临床试验中，1526 例盐酸吡格列酮治疗患者中共有 4 例患者（0.26%）ALT ≥ 3 倍正常值上限，793 例安慰剂治疗患者中共有 2 例患者（0.25%）ALT ≥ 3 倍正常值上限。在美国进行的所有临床研究中，2561 例盐酸吡格列酮治疗患者中共有 11 例患者（0.43%）ALT ≥ 3 倍正常值上限。所有有随访值的患者 ALT 升高都为可逆性的。在接受盐酸吡格列酮治疗的群体中，最后一次访视时胆红素、AST、ALT、碱性磷酸酶和 GGT 的均值均低于基线测定时的均值。在美国，因为肝功能异常退出临床试验的患者不足 0.12%。

在知情同意的临床试验中，未见导致肝衰竭的体质特异性药物反应。

CPK 水平：临床试验中进行必要的实验室检查时，曾观察到散发、短暂的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。有 7 位病人出现过一次、单独的 CPK 升高（超过正常上限 10 倍，数值为 2150 到 8610）。7 位病人中，5 位继续接受盐酸吡格列酮治疗，2 位是在试验结束后出现 CPK 升高的。这些升高均得以恢复，且无明显临床后遗症。这一情况与盐酸吡格列酮治疗的关系尚未明确。

盐酸吡格列酮禁用于对本品或本品中的任何成份过敏的患者。

现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

本品属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）的激动剂，通过提高外周和肝脏的胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的 PPARγ核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

据国外文献报道

1 次/日口服给药 24 小时后，总吡格列酮（吡格列酮和其活性代谢产物）血清浓度仍比较高。7 天内，吡格列酮和总吡格列酮达到稳态血清浓度。稳态时，吡格列酮的两个有药理活性的代谢产物，代谢产物 III（M-III）和 IV（M-IV），血清浓度达到或超过吡格列酮的水平。在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮占总吡格列酮峰浓度的 30%-50%，占血清浓度-时间曲线下面积（AUC）的 20%-25%。

分别给药 15 mg/日（相当于 1 片/日）及 30 mg/日（相当于 2 片/日），吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度（C_max）、AUC 和血清谷浓度（C_min）均成比例增加。而以 60 mg/日（相当于 4 片/日）给药时，吡格列酮和总吡格列酮的增长略低于此比例。

吸收：口服给药后，空腹情况下，30 分钟后可在血清中测到吡格列酮，2 小时后达到峰浓度。食物会将峰浓度时间推迟到 3-4 小时，但不改变吸收率。

分布：单剂量给药后吡格列酮的平均表观分布容积（Vd/F）是 0.63±0.41（平均值±标准差）L/kg 体重。在人血清中，吡格列酮蛋白结合率很高（>99%），主要结合于血清白蛋白，也与其他血清蛋白结合，但亲和力低。代谢物 M-III 和 M-IV 与血清白蛋白的结合率也很高（>98%）。

代谢：吡格列酮通过羟基化和氧化作用代谢，代谢产物也部分转化为葡萄糖醛酸或硫酸结合物。在 2 型糖尿病动物模型中，代谢产物 M-II、M-IV（吡格列酮的羟基化衍生物）和 M-III（吡格列酮的酮代谢产物）均有药理活性。在多次给药后，人血清中主要的药物形式除吡格列酮外，还有 M-III 和 M-IV。稳态时，在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮均占血清总峰浓度的 30%-50% 和总 AUC 的 20%-25%。

当与表达人的 P450 或人肝微粒体一起孵育时，吡格列酮主要形成 M-IV，也生成少量的 M-II。在吡格列酮肝代谢中，细胞色素 P450 的主要同功酶为 CYP2C8 和 CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在肝外的 CYP1A1 也参与代谢。在体外等摩尔浓度时，酮康唑可抑制达 85% 的吡格列酮经肝代谢。与人 P450 肝微粒体孵育时，吡格列酮并不抑制 P450 活性。尚未进行人体内的研究确定吡格列酮是否可诱导 CYP3A4 生成。

排泄和清除：空腹给药后，约相当于 15% 到 30% 剂量的吡格列酮在尿中出现。排泄药物主要是代谢产物及其结合物，而肾对吡格列酮的清除可忽略。据研究，大部分口服药以原形或代谢产物形式排泄入胆汁，并从粪便清除。

吡格列酮和总吡格列酮的平均血清半衰期分别为 3-7 小时和 16-24 小时。计算出的吡格列酮表观清除率（CL/F）为 5-7L/h。

特殊人群

肾功能不全：在中度（肌肝清除率 30-60 mL/min）至重度（肌肝清除率<30 mL/min）肾功能不全的病人中，吡格列酮、M-III 和 M-IV 的血清清除半衰期与在正常人中的相同。肾功能不全患者用药无须调整。

肝功能不全：与正常对照相比，肝功能不全（Child-Pugh 分级 B 或 C）患者吡格列酮和总吡格列酮平均峰浓度降低约 45%，而平均 AUC 值不变。

如患者有活动性肝疾病的临床证据或血清转氨酶（ALT）水平超过正常高限的 2.5 倍时，不应用盐酸吡格列酮治疗。

老年人：与年轻人比，健康老年人吡格列酮和总吡格列酮的血清峰浓度无明显变化，AUC 值略高，最终半衰期略长。这些变化没有什么重要的临床意义。

儿童：尚无儿童的药代动力学数据。

性别：女性中，平均 Cmax 和 AUC 值增加 20% 到 60%。无论单独用药，还是与磺脲类、二甲双胍或胰岛素合用，在男性和女性中，盐酸吡格列酮均可改善血糖控制。在对照临床试验中，糖化血红蛋白，即血红蛋白 A1c（HbA1c）基线浓度的降低，女性比男性大一些（HbA1c 均值的差别平均为 0.5%）。为达到良好血糖控制，治疗应个体化，但无须仅就性别差别而进行剂量调整。

种族：尚未获得不同种族的药代动力学数据。

重复给药毒性：小鼠（100 mg/kg）、大鼠（ ≥ 4 mg/kg）和犬（3 mg/kg）经口重复给予本品（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 11、1 和 2 倍），均发现心脏增大。在大鼠经口给药 1 年的试验中，160 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 35 倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物提前死亡。猴口服本品剂量 ≥ 8.9 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 4 倍）13 周，也发现心脏增大，但给药 52 周，剂量达 32 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 13 倍）却未见心脏增大。

遗传毒性：Ames 试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（CHO/HPRT 和 AS52/XPRT）、CHL 细胞体外细胞遗传学试验、非程序性 DNA 合成试验和体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：在交配前及整个妊娠期，每日经口给予本品剂量达 40 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 9 倍），对雌、雄大鼠的生育力未见不良影响。在器官形成期经口给药，大鼠剂量达 80 mg/kg/日、家兔达 160 mg/kg/日（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 17 和 40 倍），均未见致畸性。大鼠经口给药剂量 ≥ 40 mg/kg/日，可见分娩延迟和胚胎毒性，表现为着床后丢失率增加、发育延迟和低出生体重。对仔鼠的功能和行为未见毒性反应。家兔经口给药剂量为 160 mg/kg 时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量为 160 mg/kg 时，可见胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期经口给药剂量 ≥ 10 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 2 倍），仔鼠出生后发育延迟（体重下降）。

致癌性：用雌、雄大鼠进行了一项为期 2 年的致癌性试验，经口给药剂量达 63 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 14 倍），结果显示，除膀胱外，其他器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量 ≥ 4 mg/kg/日（按体表面积折算，几乎与临床推荐最大剂量相等）时，在雄性大鼠体内发现良性和/或恶性过渡性细胞肿瘤。这些结果与人之间的相关性尚不清楚。用雌、雄小鼠进行了为期 2 年致癌性试验，经口给药剂量达 100 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 11 倍），结果任何器官均未出现因给药所致的肿瘤。在对临床试验中接受本品一年的 1800 多名患者进行的尿细胞学前瞻性评价中，未发现膀胱肿瘤。