缬沙坦氨氯地平片（II）（NovartisPharma）

对本品活性成份或者任何一种赋形剂过敏者禁用。

孕妇和哺乳期妇女禁用（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

目前尚无重度肾功能损伤（肌酐清除率<10 ml/min）患者的用药数据。

遗传性血管水肿患者及服用 ACE 抑制剂或血管紧张素 II 受体拮抗剂治疗早期即发展成血管性水肿的患者应禁用本品。

不能在 2 型糖尿病患者合用血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）（包括缬沙坦）或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）与阿利吉仑（见【药物相互作用】）。

本品包括缬沙坦和氨氯地平两种降压活性成份，这两种成份在控制血压方面作用机制互补：氨氯地平属于钙通道阻滞剂类药物，缬沙坦属于血管紧张素 II 拮抗剂类药物。两种成份合用的降压效果优于其中任一成份单药治疗。

临床前安全性信息

氨氯地平：缬沙坦

在数个动物种属中进行的各种氨氯地平/缬沙坦临床前安全性研究没有影响人类使用治疗剂量氨氯地平/缬沙坦的不良发现。用固定剂量的复方制剂在大鼠和狨猴中进行持续 13 周的动物研究，并在大鼠中进行对胚胎毒性的研究。

一项为期 13 周的大鼠口服毒性研究结果显示，给予雄性大鼠 ≥ 3/48 mg/kg/天的剂量以及给予雌性大鼠 ≥ 120/7.5 mg/kg/天的剂量后，出现氨氯地平/缬沙坦相关性腺胃炎症。针对绒猴进行的为期 13 周的研究中，尽管在高剂量组中观测到大肠炎症（ ≤ 5/80 mg/kg/天的剂量下未发现），但在给予任何剂量后均未观测到腺胃炎症。本品临床试验结果显示，复方制剂与各成份单药治疗相比，其胃肠不良反应的发生率并未升高。大鼠口服给药胚胎-胎儿发育研究中，给予剂量水平 5:80 mg/kg/天氨氯地平：缬沙坦、 10:160 mg/kg/天氨氯地平：缬沙坦和 20:320 mg/kg/天氨氯地平：缬沙坦，高剂量复方用药组发现与治疗有关的母体和胎儿影响（发育延迟和改变，同时有显著的母体毒性）。胚胎-胎儿影响未观察到不良作用水平（NOAEL）为 10:160 mg/kg/天氨氯地平： 缬沙坦。这些剂量分别是 MRHD 用药患者（10/320 mg/60 kg）全身暴露的 4.3 倍和 2.7 倍。

线性

缬沙坦和氨氯地平都呈线性药代动力学。

氨氯地平

吸收

单剂口服治疗剂量的氨氯地平后，氨氯地平的血浆浓度在 6–12 小时内达峰。绝对生物利用度为 64%～80%。食物不影响氨氯地平的生物利用度。

分布

分布容积约为 21L/kg。氨氯地平的体外研究表明，约 97.5% 的循环药物与高血压患者的血浆蛋白结合。

生物转化

氨氯地平在肝中广泛（约 90%）代谢为无活性的物质。排泄氨氯地平按两相方式从血浆中消除，末端消除半衰期约为 30～50 小时。连续服用 7～8 天后，达到稳态血浆浓度。10% 的氨氯地平原型和 60% 的氨氯地平代谢物经尿液排泄。

缬沙坦

吸收

单剂口服缬沙坦后，吸收迅速，但吸收量在较大范围内波动。缬沙坦的平均绝对生物利用度为 23%（范围为 23±7 ）。在研究剂量范围内，缬沙坦的药代动力学呈线性。每日一次口服时，缬沙坦几乎没有蓄积。男性和女性的血药浓度相似。

食物使缬沙坦的药时曲线下面积（AUC）减少 48%，Cmax 降低 59%。但是，从给药后 8 小时起，进食和空腹状态下的血药浓度相似。AUC 和 Cmax 降低，不会导致治疗作用出现临床显著性降低，因此，可以在进食或空腹状态下服用缬沙坦。

分布

缬沙坦与血清蛋白的高度结合率（94～97%），主要与血清白蛋白结合。在 1 周内达稳态。稳态分布容积约为 17 升。与肝血流量（约为 30 L/h）相比，血浆清除率相对较低（约为 2 L/h）。

消除

缬沙坦呈多指数衰减动力学（初期，α 半衰期<1 h；终末，β 半衰期约为 9 h）。吸收的缬沙坦主要以原型排泄，约 70% 经粪便排泄，30% 经尿液排泄。

缬沙坦/氨氯地平

口服缬沙坦氨氯地平片后，缬沙坦和氨氯地平的血浆浓度分别在 3 和 6～8 小时内达峰。本品的吸收速度和程度与单独服用缬沙坦片和氨氯地平片时的生物利用度相当。

特殊群体儿童

尚未获得儿童群体的药代动力学数据。

老年人患者

年轻患者和老年患者服用氨氯地平的血浆浓度达峰时间相似。老年患者的氨氯地平清除率有降低的趋势，导致 AUC 升高，消除半衰期延长。

与年轻患者相比，老年患者缬沙坦的系统暴露量略有升高，但未显示任何临床意义

肾功能损伤

肾功能损伤不会显著影响氨氯地平的药代动力学。不同程度的肾损伤患者，肾功能（以肌酐清除率计）与缬沙坦暴露量（以 AUC 计）之间没有明显的相关性。所以，轻中度肾功能损伤患者可以按照常规起始剂量接受治疗。

目前尚无重度肾功能损伤（肌酐清除率<10 ml/min）患者的用药数据。重度肾损伤患者应慎用。

肝功能损伤

氨氯地平经肝脏广泛代谢，肝功能损伤的患者，氨氯地平的清除率降低，导致 AUC 约升高 40～60%。缬沙坦主要有胆汁消除，轻中度慢性肝病患者的缬沙坦暴露量（以 AUC 值计）平均为健康志愿者（年龄、性别和体重匹配）的两倍。肝病患者或胆道阻塞性疾病患者应慎用本品。

缬沙坦/氨氯地平

超过 1400 例患者参与的两项安慰剂对照试验中，每日服用一次缬沙坦氨氯地平片，结果表明，单剂给药后降压作用可以持续 24 小时。

2 项安慰剂对照试验中，舒张压 ≥ 95 mmHg 且< 110 mmHg 的高血压患者服用本品。第一项试验（基础血压 153/99 mmHg）中，服用 5/80 mg，5/160 mg 和 5/320 mg 本品时，血压降低 20～23/14～16 mmHg，而服用安慰剂，血压降低 7/7 mmHg。第二项试验（基础血压 157/99 mmHg）中，服用 10/160 mg 和 10/320 mg 本品时，血压降低 28/18～19 mmHg，而服用安慰剂，血压降低 13/9 mmHg

一项随机、双盲、阳性药物对照、多中心、平行组试验表明，服用 160 mg 缬沙坦不能充分控制血压的患者中，用 10 /160 mg 氨氯地平/缬沙坦治疗后，75% 的患者血压恢复正常（试验结束时，坐姿舒张压<90 mmHg），用 5 /160 mg 氨氯地平/缬沙坦治疗后， 62% 的患者血压恢复正常，而仍用 160 mg 缬沙坦治疗的患者，只有 53% 的患者血压恢复正常。与仍只服用 160 mg 缬沙坦的患者相比，增加 10 mg 和 5 mg 氨氯地平后，收缩压/舒张压分别多降低 6.0/4.8 mmHg 和 3.9/2.9 mmHg。

一项随机、双盲、阳性药物对照、多中心、平行组试验表明，氨氯地平 10 mg 不能充分控制血压的患者中，用 10 /160 mg 氨氯地平/缬沙坦治疗后，78% 的患者血压恢复正常（试验结束时，坐姿舒张压<90 mmHg），而仍用 10 mg 氨氯地平治疗时， 只有 67% 的患者血压恢复正常。与仍只服用 10 mg 氨氯地平的患者相比，增加 160 mg 缬沙坦后，收缩压/舒张压多降低 2.9/2.1 mmHg。 一项阳性药物对照试验中，130 例舒张压 ≥ 110 mmHg 且<120 mmHg 的高血压患者参加试验。该项试验（基础血压 171/113 mmHg），缬沙坦氨氯地平片的治疗剂量从 160/5 mg 逐渐增加到 160 /10 mg 时，坐姿血压降低 36/29 mmHg，而赖诺普利/氢氯噻嗪的治疗剂量从 10 /12.5 mg 逐渐增加到 20 /12.5 mg 时，坐姿血压降低 32/28 mmHg。

两项长期试验表明，本品的作用可持续一年。

服用氨氯地平充分控制血压但会出现不能耐受的水肿的患者使用本品后，能获得相似的血压控制效果，且水肿发生率较低。 年龄、性别和种族不会影响本品的疗效。

氨氯地平

氨氯地平有充分的临床和非临床安全性数据。致癌性研究、致突变研究没有观察到相关发现。

致癌性

按照日剂量 0.5，1.25 和 2.5 mg/kg 将氨氯地平加到食物中，大鼠和小鼠连续服用两年，没有发现任何致癌迹象。最高剂量（以 mg/m2 为单位，小鼠与临床最大推荐剂量 10 mg 相似，而大鼠是其两倍*）接近小鼠的最大耐受剂量，但不是大鼠的最大耐受剂量。

致突变性

致突变性研究表明，在基因和染色体水平上没有出现药物相关性影响。对生育能力的影响鼠给予剂量高达 10 mg/kg/天的氨氯地平（交配前雄性给药 64 天，雌性给药 14 天）对生育力没有影响，该剂量为体重为 50 kg 的患者最大人用推荐剂量 10 mg 的 8 倍（以 mg/m2 计）。

怀孕的大鼠和家兔在各自的主要器官发生阶段口服给予剂量高达 10 mg 氨氯地平/kg/天氨氯地平马来酸盐没有发现致畸性或胚胎/胎儿毒性。但是窝仔数量显著降低（约 50%），宫内死亡数量显著升高（约 5 倍）。该剂量下氨氯地平延长大鼠妊娠时间和产程。

分别对氨氯地平的致突变性、致畸性、生殖行为影响，以及致癌性进行检测， 结果均为阴性。

缬沙坦

基于传统的安全药理学、遗传毒性、致癌性和对生育影响的临床前研究显示， 没有发现对人类有特别的危害。

安全药理学和长期毒性：在数个动物种属中进行的各种临床前安全性研究没有影响人类使用治疗剂量缬沙坦的不良发现。临床前安全性研究中，高剂量缬沙坦（200～600 mg/kg 体重/天）造成大鼠红细胞参数降低（红细胞，血红蛋白，红细胞压积）以及肾血流动力学变化（雄性大鼠血尿素氮轻微升高，以及肾小管增生和嗜碱性粒细胞增多）。大鼠试验中的这些剂量（200 和 600 mg/kg/天）分别是最大人用推荐剂量（以 mg/m2 计）的约 6 倍和 18 倍（计算时假定体重 60 kg 的患者口服剂量为 320 mg/天）。狨猴使用类似剂量出现类似变化，不过情况更严重，特别是肾脏变化发展成肾病，包括血尿素氮和肌酐升高。在这两种动物中还发现了肾小球旁细胞增生。所有变化均是由缬沙坦的药理学作用引起，导致低血压时间延长，特别是在狨猴中。人用治疗剂量的缬沙坦与肾小球旁细胞增生没有相关性。

生殖毒性：口服剂量最高达到 200 mg/kg/天的时，缬沙坦对雄性大鼠和雌性大鼠的生育能力没有不良影响。小鼠、大鼠和家兔的胚胎-胎儿发育研究（II 期）中，大鼠给予 ≥ 600 mg/kg/天缬沙坦时观察到胎儿毒性和母体毒性，家兔中观察到胎儿和母体毒性的剂量 ≥ 10 mg/kg/天。在围产期和出生后发育毒性（III 期）研究中，在孕晚期和哺乳期间大鼠子代给予 600 mg/kg/天药物发现存活率稍有降低，发育稍有延迟。

致突变性：在各种标准的体外和体内遗传毒性研究中，缬沙坦在基因水平和染色体水平上均没有潜在的致突变性。 致癌性：在喂食小鼠和大鼠饲料中加缬沙坦，最高剂量分别为 160 和 200 mg/kg/天，持续两年时间，没有观察到致癌性。