热珀西亚（盐酸奥扎莫德胶囊）

按 C₂₃H₂₄N₄O₃计（1）0.23 mg；（2）0.46 mg；（3）0.92 mg

尚无奥扎莫德用于儿童或青少年患者（<18 岁）的数据。

安全性特征总结

最常见的不良反应是鼻咽炎（11%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（5%）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高（5%）。

导致停药的最常见不良反应与肝酶升高有关（1.1%）。

不良反应列表

按系统器官类别（SOC）和所有不良反应的频率分组，列出了在多发性硬化（MS）临床研究中接受奥扎莫德治疗以及上市后经验（包括自发病例报告）的患者中观察到的不良反应。在每个 SOC 和频率分组中，不良反应按严重性从高到低的顺序排列。

频率定义为十分常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100-<1/10），不常见（ ≥ 1/1000-<1/100），罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）。

选定不良反应描述

肝酶升高

在 MS 临床试验中，奥扎莫德 0.92 mg 组 1.6% 的患者和干扰素（IFN）β-1a 组 1.3% 的患者发生 ALT 升高到正常值上限（ULN）的 5 倍或以上。奥扎莫德组 5.5% 患者和 IFN β-1a 组 3.1% 患者发生 ALT 升高到 ULN 的 3 倍或以上。ALT 升高到 ULN3 倍的中位时间是 6 个月。在这些患者中，大多数（79%）患者继续接受奥扎莫德治疗，约 2-4 周内 ALT 恢复至<3 倍 ULN。确认 ALT 升高到 ULN 的 5 倍以上时，停用奥扎莫德。总体上，奥扎莫德 0.92 mg 组 1.1% 的患者和 IFN β-1a 组 0.8% 的患者因为肝酶升高导致停药。

上市后接受奥扎莫德治疗的患者报告了重度肝损伤（见【注意事项】）。

缓慢型心律失常

在 MS 临床试验中，初次使用奥扎莫德 0.23 mg 后，坐位/仰卧位心率相比基线的最大平均降幅是 1.2bpm，发生于第 1 天的第 5 小时，在第 6 小时恢复到接近基线水平。剂量继续递增，没有出现临床相关的心率下降。

在治疗开始的当天（第 1 天），奥扎莫德组 0.5% 的患者报告了心动过缓，IFN β-1a 肌肉注射（IM）组没有患者报告心动过缓。第 1 天后，奥扎莫德组患者心动过缓的发生率为 0.8%，而 IFN β-1a IM 组为 0.7%（见【临床药理】和【药理毒理】）。发生心动过缓的患者基本上都没有症状，没有观察到心率低于 40 次/分钟。

奥扎莫德组 0.6%（5/882）的患者和 IFN β-1a IM 组 0.2%（2/885）的患者报告了 I 度房室传导阻滞。奥扎莫德组报告的病例中，0.2% 在第 1 天报告，0.3% 在第 1 天后报告。

血压升高

在 MS 临床试验中，奥扎莫德组患者的收缩压相比 IFN β-1a IM 组的平均增幅约为 1-2 mmHg，舒张压相比 IFN β-1a IM 组的平均增幅约为 1 mmHg。大约治疗 3 个月后，首次检测到收缩压升高，但整个治疗期间保持稳定。

奥扎莫德 0.92 mg 组 4.5% 的患者和 IFN β-1a IM 组 2.3% 的患者报告了高血压相关（高血压、原发性高血压和血压升高）的不良反应。

血液淋巴细胞计数减少

在 MS 临床试验中，3.3% 患者发生淋巴细胞计数低于 0.2 × 10⁹/L，在继续使用奥扎莫德治疗期间，数值基本上都恢复到 0.2 × 10⁹/L 以上。

感染

在 MS 临床试验中，奥扎莫德 0.92 mg 组的总体感染发生率（35%）与 IFN β-1a IM 组相似。奥扎莫德组（1%）和 IFN β-1a IM 组（0.8%）的严重感染总体发生率相似。奥扎莫德增加了上呼吸道感染和尿路感染的风险。

带状疱疹

在 MS 临床试验中，奥扎莫德 0.92 mg 组 0.6% 的患者和 IFN β-1a IM 组 0.2% 的患者报告了带状疱疹的不良反应。

呼吸系统

奥扎莫德治疗期间，发现 1 秒用力呼气量（FEV1）和用力肺活量（FVC）有轻微的剂量依赖性下降。在 MS 临床试验中，治疗 3 个月和 12 个月时，奥扎莫德 0.92 mg 组的 FEV1（FVC）相比基线的中位变化分别为-0.07L 和-0.1L（-0.05L 和-0.065L），IFN β-1a 组相比基线的变化较小（FEV1：-0.01L 和-0.04L，FVC：0.00L 和-0.02L）。

• 对“成份”项列出的活性物质或任何辅料有过敏反应。

• 免疫缺陷状态（见【注意事项】）。

• 最近 6 个月内发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、需要住院的失代偿性心力衰竭或纽约心脏协会（NYHA）III/IV 级心力衰竭的患者。

• 过去或目前有 II 度 II 型房室（AV）传导阻滞或 III 度 AV 传导阻滞或病态窦房结综合征的患者，除非患者体内有心脏起搏器，且功能良好。

• 重度活动性感染，活动性慢性感染，例如肝炎和结核（见【注意事项】）。

• 活动性恶性肿瘤。

• 重度肝损伤（Child-Pugh C 级）。

• 妊娠期间，以及未采取有效避孕措施的育龄女性（见【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

• 正在使用单胺氧化酶（MAO）抑制剂（见【药物相互作用】）。

奥扎莫德是鞘氨醇 1-磷酸（S1P）受体调节剂，可与 S1P 受体 1（S1P₁）和 5（S1P₅）高亲和力结合。奥扎莫德可阻断淋巴细胞从淋巴结排出的能力，从而减少外周血淋巴细胞的数量。奥扎莫德对 S1P₂、S1P₃和S1P₄活性很低或无活性。奥扎莫德在多发性硬化症中发挥治疗作用的机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞向中枢神经系统（CNS）迁移有关。

【临床药理】

药效学

外周血淋巴细胞下降

在阳性对照 MS 临床试验中，在 3 个月时的平均淋巴细胞计数下降到基线的约 45%（平均血液淋巴细胞计数约为 0.8 × 10⁹/L），而且在奥扎莫德治疗期间保持稳定。停用奥扎莫德 0.92 mg 后，外周血淋巴细胞恢复到正常范围内的中位时间约为 30 天，约 80%-90% 患者在 3 个月内恢复正常（见【注意事项】和【不良反应】）。

心率和节律

开始奥扎莫德治疗可能会导致心率短暂下降（见【注意事项】和【不良反应】）。这种负性变时效应的机制与奥扎莫德及其活性代谢物通过刺激 S1P₁受体激活 G 蛋白耦联内向整流钾通道（GIRK）有关，这导致细胞超极化和兴奋性下降，在给药后 5 小时内可见对心率的最大影响。由于奥扎莫德对 S1P₁受体的功能性拮抗作用，采用的剂量递增方案（依次使用奥扎莫德 0.23 mg、0.46 mg、0.92 mg），成功使 GIRK 通道脱敏，直到达到维持剂量。在剂量递增期后，随着奥扎莫德的继续用药，心率恢复到基线水平。

延长 QT 间期的可能性

在一项随机、阳性和安慰剂对照的全面 QT 研究中，健康受试者使用 0.23 mg 每日一次（QD）4 天、0.46 mg QD3 天、0.92 mg QD3 天、1.84 mg QD4 天的 14 天剂量递增方案，没有观察到 QTc 延长的证据，表现在 95% 单侧置信区间（CI）的上限低于 10ms 阈值。采用另一项 1 期研究的数据，对奥扎莫德及其主要活性代谢物 CC112273 和 CC1084037 的浓度-QTc 分析显示，在 ≥ 0.92 mg 每日一次的奥扎莫德剂量达到的最高浓度水平，模型推导的 QTc（针对安慰剂和基线校正）的 95%CI 上限低于 10ms。

奥扎莫德在人体内广泛代谢，形成很多循环的活性代谢物，包括两种主要活性代谢物 CC112273 和 CC1084037，这两种代谢物的活性以及对 S1P₁和 S1P₅的选择性与母体药物相似。在奥扎莫德 0.46 mg 到 0.92 mg 剂量范围内（推荐剂量的 0.5 到 1 倍），奥扎莫德、CC112273 和 CC1084037 的血药峰浓度（C_max）和曲线下面积（AUC）与剂量成正比升高。多次给药后，约 94% 的循环总活性物质为奥扎莫德（6%）、CC112273（73%）和 CC1084037（15%）。0.92 mg 的剂量口服每日一次，用于 RRMS 时，稳态的 C_max和 AUC_{0-24 h}几何均值[变异系数（CV%）]为：奥扎莫德，分别为 231.6pg/mL（37.2%）和 4223pg*h/mL（37.7%）；CC112273，分别为 6378pg/mL（48.4%）和 132861pg*h/mL（45.6%）。CC1084037 的 C_max和 AUC_{0-24 h}约为 CC112273 的 20%。影响 CC112273 的因素也适用于 CC1084037，因为它们是相互转化的代谢物。群体药代动力学分析表明，复发型多发性硬化患者的药代动力学参数无显著差异。

吸收

奥扎莫德的 T_max约为 6-8 小时。CC112273 的 T_max约为 10 小时。

奥扎莫德随高脂高卡路里餐服用，对奥扎莫德暴露量（C_max和 AUC）没有影响。因此，可在不考虑进餐的情况下服用奥扎莫德。

分布

奥扎莫德的平均（CV%）表观分布容积（Vz/F）为 5590L（27%），说明有广泛的组织分布。奥扎莫德与人血浆蛋白的结合率约为 98.2%。CC112273 和 CC1084037 与人血浆蛋白的结合率分别约为 99.8% 和 99.3%。

生物转化

奥扎莫德通过多种生物转化途径广泛代谢，这些途径包括乙醛脱氢酶和乙醇脱氢酶（ALDH/ADH）、细胞色素 P450（CYP）同工酶 3A4 和 1A1 以及肠道微生物菌群。总体代谢中，没有任何一种酶占主导地位。多次给药后，两种主要活性代谢物 CC112273 和 CC1084037 的 AUCs 分别超过奥扎莫德的 AUC13 倍和 2.5 倍。体外研究显示，单胺氧化酶 B（MAO-B）参与 CC112273 的形成（经由中间体次要活性代谢物 RP101075），而 CYP2C8 和氧化-还原酶则参与 CC112273 的代谢。CC1084037 直接由 CC112273 形成，并发生可逆性代谢，产生 CC112273。这 2 种活性代谢物之间的相互转化由羰基还原酶（CBR）、醛-酮还原酶（AKR）1C1/1C2 和/或 3β-及 11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）介导。

清除

奥扎莫德的平均（CV%）表观口服清除率约为 192L/h（37%）。奥扎莫德的平均（CV%）血浆半衰期（t_1/2）约为 21 小时（15%）。奥扎莫德在 7 天内达到稳态，0.92 mg 每日一次、多次口服给药后，估测蓄积比约为 2。

在 RMS 患者中，CC112273 基于模型的平均（CV%）有效半衰期（t_1/2）约为 11 天（104%），达到稳态的平均（CV%）时间约为 45 天（45%），蓄积比约为 16（101%），说明与奥扎莫德相比，CC112273 占主导地位。终末期 CC112273 及其直接相互转化代谢物 CC1084037 的血浆浓度平行下降，导致两种代谢产物相似的 t_1/2。CC1084037 达到稳态的时间和蓄积比预计和 CC112273 相似。

口服单剂量[¹⁴C]-奥扎莫德 0.92 mg 后，分别约有 26% 和 37% 的放射活性从尿液和粪便中回收，主要由无活性代谢物组成。尿液中的奥扎莫德、CC112273 和 CC1084037 浓度可忽略不计，说明肾脏清除不是奥扎莫德、CC112273 和 CC1084037 的重要排泄途径。

特殊人群的药代动力学

肾功能损害

一项专门的肾功能损害试验中，与肾功能正常的患者（N = 8）相比，奥扎莫德 0.23 mg 单剂量口服给药后，终末期肾脏病患者（N = 8）奥扎莫德和 CC112273 的暴露（AUC_last）分别约升高 27%、下降 23%。这项研究显示，肾功能损害对奥扎莫德或 CC112273 的药代动力学没有产生临床重要影响。肾功能损害患者不需要调整剂量。

肝功能损害

在慢性肝病受试者的单次和多次给药研究中，给药第 1 天、第 5 天或第 8 天未观察到轻度或中度慢性肝功能损害（Child-Pugh A 级或 B 级）对奥扎莫德或主要代谢物 CC112273 药代动力学产生有意义的影响。第 2 项试验中以递增剂量给药后，奥扎莫德 0.92 mg 导致轻度或中度慢性肝功能损害患者的 CC112273 和 CC1084037 平均游离 AUC_0-last（测量至给药后 64 天）相比健康对照受试者增加了 99.64%-129.74%。建议轻度或中度慢性肝功能损害患者（Child-Pugh A 级或 B 级）在完成 7 天剂量递增方案后使用 0.92 mg 隔日一次给药（见【用法用量】）。未在重度肝功能损害患者中评价奥扎莫德的药代动力学。禁用于重度肝功能损害患者（Child Pugh C 级）（⻅【禁忌】）。

老年患者

群体药代动力学分析显示， 65 岁以上患者 CC112273 的稳态暴露量（AUC）比 45-65 岁患者高约 3-4%，比 45 岁以下成人患者高 27%。老年患者的药代动力学无显著差异。

人种

在奥扎莫德 0.46 mg 和 0.92 mg 单剂量口服给药后，中国健康人群中奥扎莫德及其主要代谢产物（CC112273 和 CC1084037）暴露量与其他人种相比相当或略高。基于奥扎莫德（24 名中国人/123 名高加索人）和 CC112273（24 名中国人/105 名高加索人）的群体 PK 分析，中国健康受试者中模型模拟的奥扎莫德和 CC112273 的中位稳态 AUC 分别比高加索健康受试者高 40% 和 63%。这些差异在全球 RMS 人群的变异性范围内。

有效性和安全性

两项研究设计和终点相似的随机、双盲、双模拟、平行分组、活性对照、3 期临床试验在复发-缓解型 MS（RRMS）患者中评估了奥扎莫德的疗效和安全性。研究 1-SUNBEAM 是一项为期至少 1 年的研究，患者在第 12 个月后继续使用分配的治疗，直到最后 1 例入组的患者完成研究。研究 2-RADIANCE 是一项为期 2 年的研究。使用奥扎莫德 0.92 mg 和 0.46 mg 的剂量，口服，每日一次，起始剂量是 0.23 mg（第 1-4 天口服），随后递增到 0.46 mg（第 5-7 天口服），第 8 天及以后使用分配的剂量。阳性对照药物 IFN β-1a 的剂量是 30mcg，肌内注射，每周一次。

这两项临床试验都包括有活动性疾病的患者，活动性疾病的定义是过去 1 年内至少有 1 次复发，或过去 2 年内有 1 次复发且过去一年内有至少一个钆强化（GdE）病变，且扩展残疾状态量表（EDSS）评分为 0 到 5.0。

在基线时、每 3 个月和怀疑复发时进行神经学评估。基线时（研究 1 和 2）、6 个月时（SUNBEAM）、1 年时（研究 1 和 2）和 2 年时（RADIANCE），进行 MRI 检查。

SUNBEAM 和 RADIANCE 的主要终点都是年复发率（ARR），SUNBEAM 是治疗期间（最少 12 个月）的年复发率，RADIANCE 是 24 个月内的年复发率。关键次要终点指标包括：1. 12 个月和 24 个月内，新发或增大的 MRIT2 高强度信号病变的数量，2. 12 个月和 24 个月时，MRIT1GdE 病变的数量，3. 至确认的残疾进展（CDP）的时间，确认的残疾进展的定义是 EDSS 评分相比基线至少升高 1 分且持续 12 周。在研究 1 和研究 2 的汇总分析中，前瞻性评价确认的残疾进展。

在 SUNBEAM 中，1346 例患者随机分组，接受奥扎莫德 0.92 mg（n = 447）、奥扎莫德 0.46 mg（n = 451）或 IFN β-1a IM（n = 448）治疗；奥扎莫德 0.92 mg 组 94% 的患者、奥扎莫德 0.46 mg 组 94% 的患者和 IFN β-1a IM 组 92% 的患者完成了研究。在 RADIANCE 中，1313 例患者随机分组，接受奥扎莫德 0.92 mg（n = 433）、奥扎莫德 0.46 mg（n = 439）或 IFN β-1a IM（n = 441）治疗；奥扎莫德 0.92 mg 组 90% 的患者、奥扎莫德 0.46 mg 组 85% 的患者和 IFN β-1a IM 组 85% 的患者完成了研究。入组这 2 项研究的患者的平均年龄是 35.5 岁（范围 18-55 岁），67% 是女性，MS 症状发作后的平均时间是 6.7 年。基线的中位 EDSS 评分是 2.5；大约三分之一的患者曾使用疾病修正治疗（DMT），主要是干扰素或醋酸格拉替雷。基线时，过去一年内的平均复发次数是 1.3，45% 患者有 1 个或 1 个以上 T1Gd 强化病变（平均 1.7）。

SUNBEAM 和 RADIANCE 的结果见表 3。已证实奥扎莫德 0.92 mg 的疗效，如表 3 所示，观察到研究终点的剂量效应。0.46 mg 剂量的疗效不如高剂量组稳健，因为在 RADIANCE 中，考虑首选的负二项分布模型策略时，这个剂量在主要终点方面没有显示明显的效应。

在 SUNBEAM 和 RADIANCE 中，奥扎莫德 0.92 mg 治疗与 IFN β-1a IM 相比，导致脑萎缩（正常脑容量相比基线的平均百分比下降）减少（分别为-0.41% 相比-0.61%，-0.71% 相比-0.94%，这两项研究的标示 p 值均<0.0001）。

这些研究入组根据临床特征或影像学特征定义有活动性疾病的 DMT 初治患者和经治患者。对基线疾病活动度水平不同的患者群体（包括活动性疾病和高度活动性疾病）的事后分析显示，奥扎莫德对临床终点和影像学终点的有效性与总体人群一致。

长期数据

完成 SUNBEAM、RADIANCE、2 期扩展或 1 期 PK/PD 研究的 RRMS 患者可以进入开放标签扩展研究（研究 3-DAYBREAK），并接受奥扎莫德 0.92 mg 每日一次治疗，以评估奥扎莫德的长期安全性和有效性。共有 2494 例受试者在 DAYBREAK 研究中接受了奥扎莫德 0.92 mg 每日一次给药（736 例患者从干扰素 β-1a 30mcg IM 每周一次转换治疗，877 例患者从奥扎莫德 0.46 mg 每日一次转换治疗，881 例患者继续接受奥扎莫德 0.92 mg 每日一次治疗），中位治疗持续时间为 68 个月，最长达 81 个月。治疗期间所有受试者的校正年复发率（ARR）为 0.098（95% CI：0.082，0.117），69.1% 的患者保持无复发。在研究 DAYBREAK 中继续接受奥扎莫德 0.92 mg 治疗受试者的 ARR 为 0.090（95% CI：0.073，0.111）。研究期间，共有 379 例（15.2%）受试者发生了 6 个月确认残疾进展。

遗传毒性

奥扎莫德 Ames、体外小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。人体主要代谢产物 CC112273Ames 试验和人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性。人体主要代谢产物 CC1084037Ames 试验结果为阴性，体外人 TK6 细胞微核试验结果为阳性，但大鼠体内骨髓微核/肝彗星试验结果为阴性。

生殖毒性

雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间（雌性大鼠持续给药至妊娠第 7 天）经口给予奥扎莫德 0.2、2、30 mg/kg/天，未见对生育力的不良影响，高剂量（30 mg/kg/天）下，奥扎莫德的血浆暴露量（AUC）约为人最大推荐剂量（MRHD）0.92 mg/天时 AUC 的 1600 倍，CC112273 和 CC1084037 的血浆 AUC 分别为 MRHD 时 AUC 的 13 倍和 3 倍。

妊娠大鼠于器官发生期经口给予奥扎莫德 0.2、1、5 mg/kg/天，高剂量下胚胎/胎仔死亡率明显升高，胎仔畸形和骨骼变异（异常/骨化延迟）增加，胎仔体重降低，未观察到母体毒性。在未见胚胎/胚胎发育不良影响剂量（1 mg/kg/天）下，奥扎莫德的血浆 AUC 约为 MRHD 时 AUC 的 60 倍，CC112273 和 CC1084037 的血浆 AUC 与 MRHD 时 AUC 相比分别为相似和更低。

妊娠兔于器官发生期经口给予奥扎莫德 0.2、0.6、2.0 mg/kg/天，高剂量下胚胎/胎仔死亡率明显升高，高和中剂量下胎仔畸形（血管畸形）和骨骼变异增加，未观察到母体毒性。未见胚胎/胚胎发育不良影响剂量（0.2 mg/kg/天）下，奥扎莫德血浆 AUC 约为 MRHD 时 AUC 的 2 倍，CC112273 和 CC1084037 的 AUC 低于 MRHD 时的 AUC。

雌性大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予奥扎莫德 0.2、0.7、2 mg/kg/天，高剂量可导致子代持续体重下降，并对子代的生殖（动情周期延长）和神经行为（自主活动增加）功能产生长期影响，这些影响与母体毒性无关。在未见围产期发育不良影响剂量（0.7 mg/kg/天）下，奥扎莫德的血浆 AUC 约为 MRHD 时 AUC 的 30 倍，CC112273 和 CC1084037 的 AUC 低于 MRHD 时的 AUC。

致癌性

Tg.rasH2 转基因小鼠连续 26 周经口给予奥扎莫德 8、25、80 mg/kg/天，高、中剂量组雄性和雌性的血管瘤和血管肉瘤（合并）发生率增加。

大鼠连续 2 年经口给予奥扎莫德 0.2、0.7、2 mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。在高剂量（2 mg/kg/天）下，奥扎莫德的血浆 AUC 约为 MRHD 时 AUC 的 100 倍，CC112273 和 CC1084037 的血浆 AUC 与 MRHD 时 AUC 相比分别为相似和更低。