备思复（注射用维恩妥尤单抗）

20 mg/瓶；30 mg/瓶

本品单药治疗

在两项 1 期研究（EV-101 和 EV-102）、三项 2 期研究（EV-103、EV-201 和 EV-203）和一项 3 期研究（EV-301）中，共计 793 例患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者接受了至少 1 次 1.25 mg/kg 本品单次治疗，对上述患者的安全性进行了评估。患者接受本品治疗的中位持续时间为 4.7 个月（范围：0.3-55.7 个月）。

本品最常见的（ ≥ 10%）不良反应为脱发（47.7%）、食欲减退（47.2%）、疲劳（46.8%）、腹泻（39.1%）、外周感觉神经病（38.5%）、恶心（37.8%）、瘙痒（33.4%）、味觉倒错（30.4%）、贫血（29.1%）、体重降低（25.2%）、斑丘疹（23.6%）、皮肤干燥（21.8%）、呕吐（18.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（17%）、高血糖症（14.9%）、干眼（12.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（12.7%）和皮疹（11.6%）。

46% 的患者发生严重不良事件。最常见的（ ≥ 2%）严重不良反应为腹泻（2%）和高血糖症（2%）。

21% 的患者永久停药；导致停药的最常见不良反应（ ≥ 2%）为外周感觉神经病（5%）。

62% 的患者暂停给药；导致给药暂停的最常见（ ≥ 2%）不良反应为外周感觉神经病（15%）、疲劳（7%）、斑丘疹（4%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（3%）、丙氨酸氨基转移酶升高（3%）、贫血（3%）、腹泻（3%），高血糖症（3%），中性粒细胞计数降低（3%），皮疹（2%）和外周运动神经元病（2%）。

38% 的患者降低剂量；导致降低剂量的最常见（ ≥ 2%）不良反应为外周感觉神经病（10%）、疲劳（5%）、斑丘疹（4%）和食欲减退（2%）。

按照频率类别列出了本品单药治疗的临床研究期间观察到的或本品上市后使用期间报告的不良反应。发生频率定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 且<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 且<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 且<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法根据现有数据估计）。在每个频率分组中，不良反应按严重性递减的顺序排列。

本品与帕博利珠单抗联合治疗

在一项 2 期研究（EV-103）和一项 3 期研究（EV-302）中，共计 564 例患者接受了至少 1 次 1.25 mg/kg 本品与帕博利珠单抗联合治疗，对上述患者的安全性进行了评估。患者接受本品与帕博利珠单抗联合治疗的中位持续时间为 9.4 个月（范围：0.3 至 34.4 个月）。

本品与帕博利珠单抗联合治疗最常见的不良反应（ ≥ 10%）为外周感觉神经病（53.4%）、瘙痒（41.1%）、疲劳（40.4%）、腹泻（39.2%）、脱发（38.5%）、斑丘疹（36.0%）、体重降低（36.0%）、食欲减退（33.9%）、恶心（28.4%）、贫血（25.7%）、味觉倒错（24.3%）、皮肤干燥（18.1%）、丙氨酸氨基转移酶升高（16.8%）、高血糖症（16.7%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（15.4%）、干眼（14.4%）、呕吐（13.3%）、斑状皮疹（11.3%）和甲状腺功能减退症（10.5%）。

49.8% 的患者发生严重不良事件；最常见的（ ≥ 2%）严重不良反应为腹泻（3.0%）和肺部炎症（2.3%）。

35.8% 的患者停用本品；导致停药的最常见（ ≥ 2%）不良反应为外周感觉神经病（12.2%）和斑丘疹（2.0%）。

72.0% 的患者暂停本品给药；导致暂停给药的最常见（ ≥ 2%）不良反应为外周感觉神经病（17.0%）、斑丘疹（6.9%）、腹泻（4.8%）、疲劳（3.7%）、肺部炎症（3.7%）、高血糖症（3.4%）、中性粒细胞减少症（3.2%）、丙氨酸氨基转移酶升高（3.0%）、瘙痒（2.3%）和贫血（2.0%）。

42.4% 的患者需要降低本品剂量；导致剂量降低的最常见（ ≥ 2%）不良反应为外周感觉神经病（9.9%）、斑丘疹（6.4%）、疲劳（3.2%）、腹泻（2.3%）和中性粒细胞减少症（2.1%）。

不良反应的列表总结

本节按照频率类别列出了本品与帕博利珠单抗联合治疗的临床研究期间观察到的或本品上市后使用期间报告的不良反应。频率类别定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 且<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 且<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 且<1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法根据现有数据估计）。在每个频率分组中，不良反应按严重性递减的顺序排列。

特定不良反应描述

免疫原性

对接受本品 1.25 mg/kg 单药治疗的共 697 例患者进行了免疫原性检测；16 例患者确认基线抗药抗体（ATA）结果为阳性，在基线阴性患者（n = 681）中，共有 3.5% 患者的基线后结果为阳性。对接受了本品与帕博利珠单抗联合治疗的共 490 例患者进行了免疫原性检测；24 例患者确认基线 ATA 结果为阳性，在基线阴性患者（n = 466）中，共有 3.0% 患者的基线后结果为阳性。本品单药治疗以及本品与帕博利珠单抗联合治疗后的评估结果表明，本品治疗中出现的抗药抗体的发生率一致。

由于检出本品 ATA 的患者数量有限，故无法就免疫原性对药代动力学、药效学、有效性或安全性的潜在影响得出结论。

皮肤反应

在本品单药治疗的临床研究中，接受本品 1.25 mg/kg 单药治疗的 793 例患者中有 57% 发生皮肤反应。14% 患者发生重度（3 级或 4 级）皮肤反应，其中大多数反应包括斑丘疹、口腔黏膜炎、红斑性发疹、皮疹或药疹。至重度皮肤反应发生的中位时间为 0.7 个月（范围：0.1-8.2 个月）。

末次评价时，在发生皮肤反应并收集到相关恢复数据的患者（N = 366）中，61% 患者完全恢复，24% 患者部分改善，15% 患者无改善。在末次评价时皮肤反应未完全恢复的 39% 患者中，38% 患者发生 ≥ 2 级事件。（见【注意事项】）。

在本品与帕博利珠单抗联合治疗的临床研究中，564 例患者中有 70% 发生皮肤反应，其中大多数皮肤反应为斑丘疹、斑状皮疹和丘疹样皮疹。17% 患者发生重度（3 级或 4 级）皮肤反应（3 级：16%，4 级：1%）。至重度皮肤反应发生的中位时间为 1.7 个月（范围 0.1-17.2 个月）。末次评价时，在发生皮肤反应并收集到皮肤反应改善相关数据的患者（n = 391）中，59% 患者痊愈，30% 患者部分好转，10% 患者无改善。在末次评价时皮肤反应未愈的 41% 患者中，27% 患者 ≥ 2 级。

高血糖症

在本品单药治疗的临床研究中，接受本品 1.25 mg/kg 单药治疗的 793 例患者中有 17% 发生高血糖症。58 例患者发生重度（3 或 4 级）高血糖症（3 级：6.6%，4 级：0.8%）。2 例患者发生致死性事件，分别为高血糖症和糖尿病酮症酸中毒。体重指数和基线 HbA1c 较高的患者，3 或 4 级高血糖症的发生率较高。基线 HbA1c ≥ 8% 的患者未纳入临床研究。5% 的患者需要使用胰岛素治疗高血糖症。在使用胰岛素治疗高血糖症的患者中，67%（26/39）在末次评价时已停用胰岛素。至高血糖症发生的中位时间为 0.5 个月（范围：0-20.3 个月）。

末次评价时，在发生高血糖症并收集到相关恢复数据的患者（N = 106）中，66% 患者完全恢复，19% 患者部分改善，15% 患者无改善。在末次评价时高血糖症未完全恢复的 34% 患者中，64% 患者发生 ≥ 2 级事件。（见【注意事项】）。

在 EV-203（n = 40）中国的临床研究中，接受本品 1.25 mg/kg 治疗的患者中有 20 例（50%）发生高血糖症。3 例（8%）接受本品 1.25 mg/kg 治疗的患者发生重度（3-4 级）高血糖症。

肺部炎症/间质性肺疾病

在本品单药治疗的临床研究中，接受本品 1.25 mg/kg 单药治疗的 793 例患者中有 2.1% 发生肺部炎症，有 0.6% 发生 ILD。少于 1% 的患者发生重度（3 或 4 级）肺部炎症或 ILD（3 级：0.5%，4 级：0.3%）。至肺部炎症/ILD 发生的中位时间为 2.7 个月（范围：0.6-6.0 个月）。

在本品与帕博利珠单抗联合治疗的临床研究中，564 例患者中有 7% 发生肺部炎症，0.9% 发生间质性肺疾病。11 例患者发生重度（3 或 4 级）肺部炎症（3 级：1.6%，4 级：0.4%），4 例患者发生间质性肺疾病（3 级：0.7%）。1 例患者发生致死性肺部炎症。至肺部炎症/ILD 发生的中位时间为 4.0 个月（范围：0.3-26.2 个月）。

周围神经病

在本品单药治疗的临床研究中，接受本品 1.25 mg/kg 单药治疗的 793 例患者中有 53% 发生周围神经病。5% 的患者发生重度（3-4 级）周围神经病，包括感觉神经病和运动神经病。至 ≥ 2 级周围神经病发生的中位时间为 5.0 个月（范围：0.1-20.2 个月）。既往患有 ≥ 2 级周围神经病的患者未纳入临床研究。

末次评价时，在发生神经病并收集到相关恢复数据的患者（N = 340）中，14% 患者完全恢复，46% 患者部分改善，41% 患者无改善。在末次评价时神经病未完全恢复的 86% 患者中，51% 发生 ≥ 2 级事件。（见【注意事项】）。

眼部疾病

在本品单药治疗的临床研究中，30% 的患者在本品 1.25 mg/kg 治疗期间出现干眼。1.5% 的患者暂停治疗，0.1% 的患者因干眼而永久终止治疗。仅 3 例（0.4%）患者发生重度（3 级）干眼。至干眼发生的中位时间为 1.7 个月（范围：0-30.6 个月）（见【注意事项】）。

对活性成分或任何辅料过敏者禁用（见【成份】）。

维恩妥尤单抗是一种抗体偶联药物（ADC），其抗体是一种靶向 Nectin-4（一种细胞表面粘附蛋白）的人源化 IgG1-κ，小分子 MMAE 是一种微管抑制剂，通过蛋白酶可裂解的连接子与抗体相连。非临床研究数据显示，维恩妥尤单抗的抗肿瘤活性是通过 ADC 与表达 Nectin-4 的细胞结合，之后 ADC-Nectin-4 复合物内化，进而通过蛋白酶切释放出 MMAE。MMAE 释放后可破坏细胞内微管蛋白聚合，随后诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。在表达 Nectin-4 的小鼠移植瘤模型中，维恩妥尤单抗与 PD-1 单抗联合治疗可上调免疫功能并增强抗肿瘤活性。 

作用机制

参见【药理毒理】相关内容。

药效学作用

在暴露-安全性分析中，较高的暴露与一些不良反应（如 ≥ 2 级周围神经病， ≥ 3 级高血糖症）的高发生率相关。在暴露-有效性分析中，与化疗相比，在本品的整个暴露范围内，较高的早期暴露与总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）增加相关。达到缓解后为管理不良事件而进行的剂量调整未对 PFS 或 OS 产生负面影响。

心脏电生理学

基于目前数据，在推荐剂量 1.25 mg/kg 下，本品对 QTc 延长无明显影响（>20msec）。

血浆浓度

群体药代动力学分析包括 748 例接受本品单药治疗的患者数据。在局部晚期或转移性尿路上皮癌和其他实体瘤患者中单次和多次给药后，对本品药代动力学进行了研究。

在第一个治疗周期接受本品单药给药后和与帕博利珠单抗注射液联合给药后，ADC 和未偶联 MMAE 的药代动力学参数是一致的。

ADC 浓度峰值出现在约静脉输注给药结束时[预期中位值为 0.03 天（-0.72 小时）]，未偶联 MMAE 浓度峰值出现在给药后约 2 天。在 28 天治疗周期的第 1、8 和 15 天或 21 天治疗周期的第 1 和 8 天，以 1.25 mg/kg 的剂量重复给药后，观察到 ADC 或未偶联的 MMAE 极少或没有蓄积。在本品单药给药和与帕博利珠单抗联合给药 1 个周期后，ADC 浓度趋于稳定。在既往经治局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受本品单药给药 1 个周期后，未偶联 MMAE 浓度趋于稳定。在既往未经治局部晚期或转移性尿路上皮癌患者接受本品单药给药和与帕博利珠单抗联合给药第 1 个治疗周期结束时，观察到未偶联 MMAE 浓度降低 31%。

分布

本品 1.25 mg/kg 给药后，ADC 的估计平均稳态分布容积为 12.8L。

在体外，未偶联的 MMAE 与人血浆蛋白的结合率为 68% 至 82%。未偶联的 MMAE 不太可能取代与蛋白质高度结合的药物，也不可能被其取代。体外研究表明，未结合的 MMAE 为 P-gp 底物。

代谢

本品释放的一小部分未偶联 MMAE 被代谢。体外数据表明，未偶联 MMAE 主要通过 CYP3A4 氧化代谢。

消除

患者中 ADC 和未偶联 MMAE 的平均清除率（CL）分别为 0.114L/h 和 2.11L/h。

ADC 消除呈多指数下降，半衰期为 3.6 天。

未偶联的 MMAE 消除受到其从本品释放速率的限制，其消除呈多指数下降，半衰期为 2.6 天。

排泄

未偶联 MMAE 主要经粪便排泄，经尿液排泄比例较小。

特殊人群

老年人

群体药代动力学分析表明，年龄[范围：24-90 岁；60%（450/748）>65 岁，19%（143/748）>75 岁]对本品的药代动力学无有临床意义的影响。

人种和性别

根据群体药代动力学分析，人种[69%（519/748）白人、21%（158/748）亚洲人、1%（10/748）黑人和 8%（61/748）其他或未知]和性别[73%（544/748）男性]对本品的药代动力学无有临床意义的影响。

肾损害

在轻度（CrCL>60-90 mL/min）、中度（CrCL30-60 mL/min）和重度（CrCL15-<30 mL/min）肾损害受试者接受 1.25 mg/kg 本品给药后，评价了 ADC 和未偶联 MMAE 的药代动力学。与肾功能正常的患者相比，在轻度、中度或重度肾损害患者中 ADC 和未偶联 MMAE 的 AUC 暴露量无显著差异。尚未在终末期肾病（CrCL<15 mL/min）患者中对本品进行评价。

肝损害

使用转移性尿路上皮癌患者的临床研究数据进行了群体药代动力学分析，结果表明，与肝功能正常患者相比，既往接受过治疗或未接受过治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌伴轻度肝损害（总胆红素为 1-1.5 × ULN 而不考虑 AST 值，或总胆红素 ≤ ULN 且 AST>ULN）患者中的 ADC 暴露量无显著差异，但未偶联 MMAE 的平均浓度分别升高 37% 和 16%。仅在少数中度肝损害患者（n = 5）或重度肝损害患者（n = 1，总胆红素>1.5 × ULN 而不考虑 AST 值）中对本品进行了研究。

尿路上皮癌

本品与帕博利珠单抗联合治疗

既往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者

EV-302（KEYNOTE-A39）

在一项开放性、随机、多中心的 3 期研究 EV-302（KEYNOTE-A39）中评价了本品与帕博利珠单抗联合治疗的有效性，该研究入组了 886 例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这些患者既往未接受过针对局部晚期或转移性疾病的全身治疗。接受新辅助化疗的患者或膀胱切除术后接受辅助化疗的患者，如果在治疗完成后>12 个月出现疾病复发，则纳入研究。如果患者符合下述至少一项标准，则认为不适合接受顺铂治疗：肾小球滤过率（GFR）为 30-59 mL/min、美国东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状态 ≥ 2、 ≥ 2 级听力损失或纽约心脏病学会（NYHA）III 级心脏衰竭。

患者按 1：1 的比例随机接受本品与帕博利珠单抗联合治疗（A 组）或吉西他滨和含铂化疗（顺铂或卡铂）（B 组）。A 组患者在 21 天治疗周期的第 1 和 8 天接受本品 1.25 mg/kg 静脉输注给药，每次输注时长超过 30 分钟，随后在 21 天治疗周期的第 1 天接受本品给药后约 30 分钟接受帕博利珠单抗 200 mg 给药。B 组患者在 21 天治疗周期的第 1 和 8 天接受吉西他滨 1000 mg/mg²给药，并在 21 天治疗周期的第 1 天接受顺铂（70 mg/m²）或卡铂（根据当地指南，AUC = 4.5 或 5 mg/mL/min）联合给药。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或完成最大治疗周期（化疗，6 个周期；帕博利珠单抗，35 个周期；本品，未设定最大周期值）。

允许随机分配至吉西他滨联合含铂化疗组的患者接受维持免疫治疗（例如阿维鲁单抗）。按顺铂耐受性（耐受或不耐受）、PD-L1 表达（CPS ≥ 10 或 CPS<10）和肝转移（存在或不存在）进行分层随机化。根据 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 试剂盒检测 PD-L1 表达情况。

研究中未纳入有活动性中枢神经系统转移、持续 ≥ 2 级感觉或运动神经病、不可控的糖尿病[定义为糖化血红蛋白（HbA1c） ≥ 8%，或 HbA1c ≥ 7% 伴糖尿病相关症状]，自身免疫性疾病或罹患需要接受免疫抑制治疗的医疗状况、肺部炎症或其他形式的间质性肺疾病的患者。

患者中位年龄为 69 岁（范围：22-91 岁），77% 为男性；大多数患者为白人（67%）或亚洲人（22%）。患者基线时的 ECOG 体能状态评分均为 0（49%）、1（47%）或 2（3%）。47% 的患者记录到基线 HbA1c<5.7%。基线时，95% 的患者患有转移性尿路上皮癌，5% 的患者患有局部晚期尿路上皮癌。72% 的患者基线时发生内脏转移，其中 22% 为肝转移。85% 的患者具有尿路上皮癌的组织学特征，6% 为 UC 混合鳞状分化，2% 为尿路上皮癌混合其他组织学变异。在随机化时，46% 的患者顺铂不耐受，54% 的患者顺铂耐受。886 例患者中共有 800 例有可评估的 Nectin-4 结果；在这 800 例患者中，791 例（99%）通过经验证的免疫组化（IHC）试验检测到 Nectin-4 表达（H 评分>0）。在 877 例组织中 PD-L1 表达可评价的患者中，58% 的患者肿瘤表达 PD-L1 的 CPS ≥ 10，42% 的患者肿瘤表达 PD-L1 的 CPS<10。本研究的中位随访时间为 17.2 个月（范围：0.1-37.2）。

截至本次分析时，本品与帕博利珠单抗联合治疗组有 33% 患者仍在接受治疗，吉西他滨和含铂化疗组无患者仍在接受治疗。本品与帕博利珠单抗联合治疗组有 32% 患者接受后续治疗；其中，有 25% 的患者接受含铂化疗作为最早后续治疗。吉西他滨和含铂化疗组有 71% 患者接受后续治疗；其中，59% 的患者接受 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗，其中 30% 的患者将 avelumab 维持治疗作为首个后续治疗。

主要疗效结局指标为总生存期（OS）和 BICR 采用 RECIST v 1.1 评估的无进展生存期（PFS）。次要疗效结局指标包括 BICR 采用 RECIST v 1.1 评估的客观缓解率（ORR）。

研究证明，与吉西他滨联合含铂化疗相比，随机分配至本品与帕博利珠单抗联合治疗组的患者在 OS、PFS 和 ORR 方面的改善具有统计学意义。

本品与帕博利珠单抗联合治疗组患者的中位至缓解时间为 2.1 个月（范围：1.3-12.3）。

表 6. 图 1 和图 2 总结了 EV-302（KEYNOTE-A39）的有效性结果。

在预设的患者亚组中，本品与帕博利珠单抗联合治疗获益一致，包括年龄、地理区域、基线 ECOGPS、肿瘤原发部位、肝转移、PD-L1 表达、顺铂耐受性和转移性疾病部位。顺铂耐受患者的 OS 和 PFS 亚组分析显示，其风险比分别为 0.528（95%CI：0.389，0.718）和 0.483（95%CI：0.377，0.619）。顺铂不耐受患者的 OS 和 PFS 亚组分析显示，风险比分别为 0.428（95%CI：0.313，0.585）和 0.429（95%CI：0.333，0.553）。

本品单药治疗

既往经治的局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者

EV-301

在研究 EV-301 中评价了本品的疗效。该研究是一项开放、随机、多中心的 3 期研究，入组了 608 例既往接受过含铂化疗和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。患者按 1：1 的比例随机，在 28 天治疗周期的第 1、8 和 15 天接受本品 1.25 mg/kg 或研究者决定的以下化疗之一：多西他赛（38%）、紫杉醇（36%）或长春氟宁（25%）。按照 ECOGPS（0vs1）、地域（西欧 vs 美国 vs 世界其他地区）和是否存在肝转移的分层因素进行随机化。

研究中未纳入有活动性中枢神经系统转移、持续 ≥ 2 级感觉或运动神经病、或不可控的糖尿病[定义为糖化血红蛋白（HbA1c） ≥ 8%，或 HbA1c ≥ 7% 伴糖尿病相关症状]的患者。

患者中位年龄为 68 岁（范围：30-88 岁），77% 为男性，大多数患者为白人（52%）或亚洲人（33%）。所有患者基线时的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分均为 0（40%）或 1（60%）。80% 的患者发生内脏转移，其中 31% 为肝转移。76% 的患者组织学诊断为尿路上皮癌/移行细胞癌（TCC），14% 为混合尿路上皮癌。608 例受试者中共有 527 人有可评估的 Nectin-4 结果；在这 527 例受试者中，516 名（98%）通过经验证的免疫组化（IHC）试验检测到 Nectin-4 表达（H 评分>0）。共有 76 例（13%）患者接受了 ≥ 3 线既往全身治疗。52%（314 例）患者接受过 PD-1 抑制剂治疗，47%（284 例）患者接受过 PD-Ll 抑制剂治疗，另外 1%（9 例）患者既接受过 PD-1 抑制剂治疗，亦接受过 PD-Ll 抑制剂治疗。69% 的患者对既往 PD-1 或 PD-Ll 抑制剂治疗无应答。63%（383 例）患者既往接受过含顺铂的治疗方案，26%（159）患者既往接受过含卡铂的治疗方案，另外 11%（65 例）患者两种方案均接受过。

主要疗效指标

表 7. 图 3 和图 4 总结了 EV-301 的有效性结果。

EV-203

EV-203 是桥接全球研究的临床试验。该研究是一项开放、多中心的 2 期研究，入组了 40 例既往接受过含铂化疗和 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌中国患者。所有患者在 28 天治疗周期的第 1、8 和 15 天接受本品 1.25 mg/kg 治疗。

本研究的中位随访时间为 6.54 个月（95%CI：5.32，6.77）。

经独立评审委员会（IRC）评估的经确认 ORR 为 37.5%（15/40）（95%CI：22.7，54.2）。中位至缓解时间为 1.81 个月（范围：1.68-3.84）。中位 DOR 尚未达到。

遗传毒性

MMAE 的大鼠体内骨髓微核试验结果为阳性，而 MMAE 的 Ames 试验和小鼠淋巴瘤 L5178Y 细胞TK基因突变试验结果均为阴性。在没有致突变潜力的情况下存在染色体损伤，这与 MMAE 作为微管抑制剂的药理作用一致。

生殖毒性

维恩托尤单抗和 MMAE 均未开展生育力毒性试验。

大鼠重复给药毒性试验（长达 13 周）中，维恩妥尤单抗 ≥ 2 mg/kg（动物暴露量与临床推荐剂量下的人体暴露量相似）剂量下可导致睾丸和附睾重量降低、生精小管变性、睾丸精母细胞/精子细胞耗竭和细胞碎片、精子肉芽肿和附睾精子过少/细胞异常；恢复期结束时，睾丸和附睾病变未能恢复。尚未性成熟动物给予含有 MMAE 的 ADC 对卵巢具有药物相关性不良影响；食蟹猴每周一次重复给药 4 周毒性试验中的不良影响包括二级卵泡和三级卵泡的减少和缺失，末次给药后 6 周可见恢复趋势，原始卵泡则未见改变。

在一项大鼠胚胎-胎仔发育毒性初步试验中，于器官发生期（妊娠第 6 天至第 13 天）给予维恩妥尤单抗，在具有母体毒性的 5 mg/kg（以 C_max计，约为临床推荐剂量下人体暴露量的 3 倍）剂量下，所有妊娠大鼠均出现胎仔完全丢失，2 mg/kg（以 C_max计，与临床推荐剂量下人体暴露量相似）剂量下可导致母体毒性、胚胎-胎仔死亡和畸形（包括腹裂、后肢旋转不良、前爪缺失、内脏器官错位和颈弓融合），另可观察到骨骼异常（包括不对称、融合、不完全骨化和胸骨畸形、颈弓畸形和中段胸骨单侧骨化）和胎仔体重下降。

致癌性

维恩妥尤单抗和小分子毒素 MMAE 均未开展致癌性试验。