派威妥（镥[177Lu]特昔维匹肽注射液）

1000MBq/mL

尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。

以下有显著临床意义的不良反应在说明书中另行描述：

由于临床试验实在各种不同条件下进行的，因此不能直接比较一种药物临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物临床试验中观察到的发生率，也可能无法反映临床实践中的观察到的发生率。

在 PSMAfore 和 VISION 研究的合并安全性分析集人群（N = 756）中，最常见（发生率 ≥ 20%）的不良反应（包括实验室检查异常）为淋巴细胞减少（83%）、血红蛋白减少（65%）、疲劳（49%）、口干（46%）、血小板减少（40%）、估计肾小球滤过率减低（37%）、恶心（35%）、中性粒细胞减少（31%）、钙减少（29%）、钠减少（27%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（26%）、碱性磷酸酶升高（24%）、关节痛（22%）、食欲减退（21%）、钾升高（21%）、便秘（21%）和背痛（21%）

在 PSMAfore 研究中评价了本品的安全性，研究受试者为既往接受过 ARPI 治疗的进展性、PSMA 阳性 mCRPC 患者，研究者认为这些患者适合延迟紫杉类化疗（参见【临床试验】）。患者接受本品[7400MBq（200mCi），每 6 周给药一次]治疗（N = 227）或更换另一种 ARPI 治疗（N = 232），至少给药一次。本品的中位暴露持续时间为 8.4 个月（范围：0.4-11.6），接受的本品中位给药次数为 6（范围：1-6）。本品中位累积给药活性为 42400MBq（范围：7000-45400）。

接受本品治疗的患者中有 20% 发生了严重不良事件。接受本品治疗患者中发生率>1% 的严重不良事件包括贫血（1.8%）、尿路感染（1.8%）、出血（1.3%）和脓毒症（1.3%）。

接受本品治疗的患者中有 1.8% 发生了死亡结局的不良事件，包括 COVID-19 肺炎、心脏停搏、肠缺血和脓毒症（各 0.4%）。

6% 的患者因不良事件永久停用本品。接受本品治疗患者中发生率>1% 的导致永久停用本品的不良事件为血小板减少症（1.8%）和口干（1.3%）。

12% 的患者发生导致本品给药中断的不良事件。在接受本品治疗的患者中，导致本品给药中断的最常见（发生率 ≥ 1%）不良事件为 COVID-19（3.1%）和贫血（1.8%）。

3.5% 的患者发生导致本品剂量降低的不良事件。在接受本品治疗的患者中，导致本品剂量降低的最常见（发生率 ≥ 0.5%）不良事件为口干（0.9%）。

表 3 和表 4 分别总结了 PSMAfore 中不良反应和实验室检查异常的发生率。

在接受本品治疗的患者中，发生率低于 10% 的临床相关不良反应包括味觉倒错、腹痛、外周水肿、头痛、急性肾损伤、体重降低、尿路感染、干眼、头晕、皮肤干燥、口腔真菌感染、胃食管反流病、发热、眩晕、口腔黏膜炎、吞咽困难、食管炎、全血细胞减少症和骨髓功能衰竭。

在 VISION 研究中评价了本品的安全性，研究受试者为既往接受过 ARPI 治疗和基于紫杉类化疗的进展性、PSMA 阳性 mCRPC 患者（参见【临床试验】）。患者接受本品[7400MBq（200mCi），每 6 周给药一次] + BSoC 联合治疗（N = 529）或 BSoC 单药治疗（N = 205）至少给药一次。本品 + BSoC 联合治疗的中位暴露持续时间为 7.8 个月（范围：0.3-36.5）。在接受本品 + BSoC 联合治疗的患者中，接受的本品中位给药次数为 5 次（范围：1-6）。本品中位累积给药活性为 37500MBq（范围：7000-48300）。

接受本品 + BSoC 治疗的患者中，37% 的患者发生了严重不良事件。接受本品 + BSoC 联合治疗患者中发生率>1% 的严重不良事件包括骨骼肌肉疼痛（4%）、出血（4%）、脓毒症（3.2%）、尿路感染（3%）、贫血（2.8%）、急性肾损伤（1.9%）、感染性肺炎（1.7%）、发热（1.5%）、全血细胞减少症（1.3%）、脊髓压迫（1.1%）和肺栓塞（1.1%）。

接受本品 + BSoC 联合治疗的患者中，3% 的患者发生了死亡结局的不良事件，包括脓毒症（0.9%）、全血细胞减少症（0.6%）、肝衰竭（0.4%）、颅内出血（0.2%）、硬膜下血肿（0.2%）、缺血性卒中（0.2%）、COVID-19（0.2%）和感染性吸入性肺炎（0.2%）。

12% 的患者因不良事件永久停用本品。接受本品 + BSoC 联合治疗的患者中发生率 ≥ 1% 的导致永久停用本品的不良事件为贫血（2.8%）、血小板减少症（2.8%）和白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症）（1.7%）。

16% 的患者发生导致本品给药中断的不良事件。在接受本品 + BSoC 联合治疗的患者中，导致本品给药中断的最常见（发生率 ≥ 3%）不良事件为贫血（5%）和血小板减少症（3.6%）。

6% 的患者发生导致本品剂量降低的不良事件。在接受本品 + BSoC 联合治疗的患者中，导致本品剂量降低的最常见（发生率 ≥ 1%）不良事件为血小板减少症（1.9%）和贫血（1.3%）。

表 5 和表 6 分别总结了在 VISION 中不良反应和实验室检查异常的发生率。

接受本品 + BSoC 联合治疗的患者中发生率 < 10% 的临床相关不良反应包括急性肾损伤、头晕、味觉倒错、头痛、发热、干眼、口腔真菌感染、眩晕、胃食管反流病、口腔黏膜炎、全血细胞减少症、皮肤干燥、吞咽困难、食管炎和骨髓功能衰竭。

无。

镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽是一种放射性配体治疗药物。其活性部分是放射性核素镥-177，该核素与能结合前列腺特异性膜抗原（简称 PSMA）的部分相连，PSMA 是一种在前列腺癌（包括转移性去势抵抗性前列腺癌，简称 mCRPC）中表达的跨膜蛋白。当镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽与表达 PSMA 的细胞结合后，镥-177 释放的β射线会向表达 PSMA 的细胞及周围细胞传递辐射，诱导 DNA 损伤并导致细胞死亡。

参见【药理毒理】相关内容。

尚无关于镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽暴露量-疗效关系和药效学应答时程的数据。关于镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽暴露量-安全性关系和药效学应答时程的数据有限。

特昔维匹肽不具备药效学活性。

在 III 期 VISION 子研究中，本品在推荐剂量下未导致 QT/QTc 间期延长。

在 III 期 VISION 子研究中，在 30 名患者中表征了镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽的药代动力学。

本品为静脉内给药，吸收迅速，生物利用度为 100%。

在推荐剂量下，镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽的几何平均血液暴露量（曲线下面积[AUC_inf]）为 52.3 ng*h/mL（几何平均变异系数[CV]为 31.4%）。在推荐剂量下，镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽的几何平均最大血液浓度（C_max）为 6.58 ng/mL（CV43.5%）。

镥（¹⁷⁷Lu）特昔维匹肽的几何平均分布容积（V_z）为 123L（CV78.1%）。

特昔维匹肽和非放射性的镥（¹⁷⁵Lu）特昔维匹肽与人血浆蛋白结合率均为 60-70%。

镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽的生物分布结果显示其主要分布至泪腺、唾液腺、肾脏、膀胱壁、肝脏、小肠和大肠（左半结肠和右半结肠）。

镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽的几何平均清除率（CL）为 2.04L/h（CV31.5%）。

本品表现为双指数消除，几何平均终末消除半衰期（T_½）为 41.6 h（CV68.8%）。

镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽不进行肝或肾代谢。

镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽主要经肾脏消除。

特殊人群

基于 III 期 VISION 子研究中 30 名患者的药代动力学数据，以下协变量未发现对镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽的药代动力学参数有临床意义的影响：包括年龄（中位数：67 岁；范围：52-80 岁），体重（中位数：88.8 kg；范围：63.8-143.0 kg）。

与肾功能正常患者相比，轻度肾功能损害患者镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽的暴露量（AUC）增加 20%。轻度肾功能损害患者的肾脏辐射剂量学半衰期较肾功能正常患者有所增加（分别为 51 小时和 37 小时）。轻度或中度肾功能损害患者发生毒性的风险可能更高。尚未获得基线 CLcr<50 mL/min 的中度、重度肾功能损害以及终末期肾脏疾病患者的药代动力学数据。

在 PSMAfore 中评估本品的疗效，这是一项随机（1：1）、多中心、开放标签试验，在进展性、PSMA 阳性 mCRPC 患者中评价本品（N = 234）与更换另一种 ARPI（N = 234）的疗效。根据既往 ARPI 使用治疗背景[去势抵抗性前列腺癌（CRPC）vs.激素敏感性前列腺癌（HSPC）]和症状学[无症状或轻度症状 vs.有症状]进行分层随机化。患者需在研究入组时通过药物去势或既往睾丸切除术达到血清/血浆睾酮去势水平，且患者需在 ARPI（醋酸阿比特龙、恩扎卢胺、达罗他胺或阿帕他胺）治疗期间仅发生一次疾病进展。紫杉类化疗方案仅允许在入组 12 个月前作为辅助或新辅助治疗使用。入组的患者需研究者判断认为适合延迟接受紫杉类的化疗。本研究入组 PSMA 阳性 mCRPC 患者，PSMA 阳性 mCRPC 的标准为至少有一个肿瘤病灶（软组织或骨病灶）的镓[Ga]68 戈泽肽摄取大于正常肝脏摄取。如果任何前列腺内病灶或任何一个大于标准尺寸的病灶[器官长径 ≥ 1 cm、淋巴结短径 ≥ 2.5 cm、骨病灶（软组织成分）最长直径 ≥ 1 cm]的镓[Ga] 68 戈泽肽摄取小于或等于正常肝脏摄取，则认为患者不符合入组资格。

患者接受本品（7400MBq（200mCi），每 6 周一次，共给药 6 次）或换用 ARPI。研究者酌情给予的支持性治疗包括骨靶向药物；雄激素剥夺治疗（ADT）；或姑息性放疗。

中位年龄为 72 岁（范围：43-94 岁）；91% 为白人；2.6% 为黑人或非裔美国人；0.6% 为亚洲人；6% 为西班牙裔或拉丁裔；99% 的 ECOGPS 为 0-1。

主要疗效终点为盲态独立中心审查委员会（BICR）根据前列腺癌工作组 3（PCWG3）-修订版实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1 标准确定的影像学无进展生存期（rPFS）。其他疗效终点为总生存期（OS）、总缓解率（ORR）和 PSA50 缓解率。

PSMAfore 研究证明，与更换另一种 ARPI 相比，本品在 rPFS 方面具有统计学显著改善。影像学疾病进展或死亡的估计风险降低 59%。

在随机分配接受更换另一种 ARPI 的患者中，141 例患者（60%）经 BICR 确认影像学疾病进展后交叉接受本品治疗。

PSMAfore 的疗效结果见表 9 和图 1。

在接受本品治疗的 220 名患者中有 113 名（51%）患者和接受更换另一种 ARPI 治疗的 226 名患者中有 39 名（17%）患者，血清 PSA 水平较基线降低 ≥ 50%。

在 VISION 中评价了本品的疗效。VISION 研究是一项随机（2：1）、多中心、开放标签试验，在进展性、PSMA 阳性 mCRPC 患者中评价本品 + BSoC 联合治疗（N = 551）对比仅 BSoC 治疗（N = 280）。根据随机化时基线乳酸脱氢酶（LDH ≤ 260IU/Lvs.>260IU/L）、肝脏转移的存在情况（有 vs.无）、ECOGPS 评分（0 或 1vs.2）和包含 AR 通路抑制剂（作为 BSoC 的一部分）（是 vs.否）的情况进行分层随机化。患者需在入组研究时通过药物去势治疗或既往接受睾丸切除术后有可用的血清/血浆睾酮去势水平，且已接受至少一种 ARPI 治疗以及接受过 1 或 2 种基于紫杉类药物的既往化疗方案。本研究入组 PSMA 阳性 mCRPC 患者，PSMA 阳性 mCRPC 的标准为至少有一个肿瘤病灶（软组织或骨）的镓[Ga]68 戈泽肽摄取大于正常肝脏摄取。如果大于标准尺寸[器官短轴 ≥ 1 cm，淋巴结短轴 ≥ 2.5 cm，骨病灶短轴（软组织成分） ≥ 1 cm]的任何病灶的镓[Ga]68 戈泽肽摄取小于或等于正常肝脏的摄取，则患者不符合入组资格。

患者接受本品（7400MBq（200mCi），每 6 周一次，共给药 6 次） + BSoC 联合治疗或仅 BSoC 治疗。根据研究者的判断酌情给予 BSoC，包括酮康唑、局部前列腺癌靶向放疗、骨靶向药物、ADT、ARPI。患者继续接受最多 4-6 次给药，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。本品 + BSoC 给药 4 次后疾病稳定或部分缓解的患者根据研究者的判断酌情最多再接受 2 次给药。

中位年龄为 71 岁（年龄范围：40-94 岁）；87% 为白人；7% 为黑人或非裔美国人；2.4% 为亚洲人；1.7% 为西班牙裔或拉丁裔 92% 的 ECOGPS 为 0-1；8% 的 ECOGPS 为 2。所有患者既往均接受过至少一种基于紫杉类化疗方案，41% 的患者接受过两种化疗方案。51% 的患者既往使用过一种 ARPI，41% 的患者使用过 2 种，8% 的患者使用过 3 种或以上。在治疗期间，本品 + BSoC 联合治疗组中 53% 的患者和仅 BSoC 治疗组中 68% 的患者均接受了至少一种 ARPI。

主要疗效终点为 OS 和 rPFS，rPFS 由 BICR 根据 PCWG3 修订版 RECISTv1.1 标准确定。其他疗效终点为总缓解率（ORR）和 PSA50 缓解率。

VISION 研究表明，与仅 BSoC 治疗相比，本品 + BSoC 联合治疗组在主要疗效终点 OS 和 rPFS（由 BICR 评估）均具有统计学显著改善。由于对照组中早期退出导致删失过高，rPFS 效果的解释具有局限性。

VISION 的疗效结果见表 10 和图 2。

在接受本品联合 BSoC 治疗的 385 名患者中有 177 名（46%）患者和仅接受 BSoC 治疗的 196 名患者中有 14 名（7%）患者中，血清 PSA 水平较基线降低 ≥ 50%。

未开展镥[¹⁷⁷Lu]特昔维匹肽的遗传毒性、生殖毒性、致癌性研究。来自镥-177 的放射性辐射本身具有遗传毒性、生殖毒性、致癌性。