瑞格列奈二甲双胍片（I）（成都苑东）

据国外文献报道：

常见不良反应

*瑞格列奈 *

在瑞格列奈的临床试验中，导致患者中止瑞格列奈治疗的最常见的不良反应（>5%）是低血糖。

盐酸二甲双胍

在盐酸二甲双胍治疗中，胃肠道反应（如腹泻、恶心、呕吐）是最常见的不良反应（>5%），在更高的盐酸二甲双胍剂量下发生更频繁。

临床试验经验

因为临床试验是在不同的条件下进行的，因此，不能将一个药物在临床试验中所观察到的不良反应发生率，与另一药物在临床试验中的不良反应发生率进行直接比较，并且临床试验中的发生率也不一定能反映临床实践中的不良反应发生率。

盐酸二甲双胍单药治疗不能有效控制血糖的患者

表 1 总结了在一项为期 6 个月的随机临床试验中，单用盐酸二甲双胍治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者中加用瑞格列奈治疗后，出现的最常见不良反应。

表 1 盐酸二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者加用瑞格列奈治疗的试验接受联合治疗的患者中发生率 ≥ 10%*的不良反应（不考虑研究者对因果关系的评估）

瑞格列奈单药治疗试验中发生的心血管事件

在对瑞格列奈与磺脲类药物进行比较的为期 1 年的多个临床试验中，两种治疗的心绞痛发生率均为 1.8%，瑞格列奈的胸痛发生率为 1.8%，磺脲类药物为 1.0%。其它选定的心血管事件（高血压、心电图异常、心肌梗死、心律失常和心悸）发生率 ≤ 1%，并且在瑞格列奈与对照药物之间没有差异。

在多个对照临床试验中，包括缺血在内的严重心血管不良事件总体发生率方面，瑞格列奈（51/1228 或 4%）高于磺脲类药物（13/498 或 3%）。在多个为期 1 年的对照临床试验中，与其它口服降糖治疗相比，如格列本脲和格列吡嗪，瑞格列奈治疗并不伴有死亡率升高。

在 7 项对照临床试验中，包括了瑞格列奈与 NPH-胰岛素（中性精蛋白锌胰岛素）的联合治疗（n = 431）、单用胰岛素制剂（n = 388）或其它联合治疗（磺脲类 + NPH-胰岛素或瑞格列奈 + 盐酸二甲双胍）（n = 120）。在接受瑞格列奈 + NPH-胰岛素治疗的患者中，发生了 6 例（1.4%）心肌缺血的严重不良事件，这些事件来自 2 个试验，在另外一个试验的单用胰岛素制剂的患者中，发生了 1 例（0.3%）此类事件[见注意事项]。

体重增加

在一项临床试验中，83 例患者随机接受瑞格列奈与二甲双胍联合治疗、瑞格列奈单药治疗或继续接受二甲双胍单药治疗。在与二甲双胍单药治疗的配对比较中，观察到瑞格列奈与二甲双胍联合治疗的体重增加具有统计学意义（见表 2）。

上市后用药经验

*瑞格列奈 * 在瑞格列奈上市后，已经发现下述其它不良反应。这些不良反应来自数量不确定的人群的自愿报告，因此通常无法可靠地评估其发生频率以及与药物暴露之间的因果关系。

根据瑞格列奈的上市后经验，有以下少见的不良事件：脱发、溶血性贫血、胰腺炎、史-约综合征（Stevens-Johnson Syndrome）和重度肝功能障碍，包括黄疸和肝炎。

盐酸二甲双胍

胆汁淤积性、肝细胞和混合肝细胞性肝损伤。

据国外文献报道：

瑞格列奈二甲双胍片

一项在健康受试者中进行的生物等效性试验结果显示（表 4），瑞格列奈/盐酸二甲双胍 1 mg/500 mg 和 2 mg/500 mg 的复方片剂与相应剂量的瑞格列奈和盐酸二甲双胍单方片剂联合给药具有生物等效性。已经证明，瑞格列奈在瑞格列奈二甲双胍片（2 mg/500 mg）和瑞格列奈二甲双胍片（1 mg/500 mg）之间存在剂量比例关系。

表 4 瑞格列奈和二甲双胍的平均（标准偏差）药代动力学参数

吸收和生物利用度

瑞格列奈：健康受试者或 2 型糖尿病患者在接受单次或多次口服给药后，血浆药物浓度在 1 小时（Tmax）内达到峰值（Cmax）。瑞格列奈在血液中消除半衰期大约为 1 小时。平均绝对生物利用度为 56%。当瑞格列奈与食物一起服用时，平均达峰时间（Tmax）不变，但是，平均血浆峰浓度（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）分别下降 20% 和 12.4%。 盐酸二甲双胍：在空腹状态下服用 500 mg 盐酸二甲双胍片剂后，绝对生物利用度大约为 50%~60%。使用 500 ~1500 mg 和 850~2550 mg 盐酸二甲双胍进行的单次口服给药试验表明二甲双胍随剂量增加并不存在剂量比例关系，这是由于吸收程度的下降而非消除速率改变所致。与食物同时服用单剂量 850 mg 盐酸二甲双胍片剂后，与同等规格的片剂空腹给药相比，血浆峰浓度（Cmax）下降 40%，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）下降 25%，达峰时间（Tmax）延长 35 分钟；因此，食物可降低二甲双胍的吸收程度，轻度延缓其吸收。尚不清除这些下降与临床的相关性。

分布

瑞格列奈：健康受试者静脉（IV）给药后，稳态分布容积（Vss）为 31 L，总清除率（CL）为 38 L/h。蛋白结合率和人血清白蛋白结合率大于 98%。

盐酸二甲双胍：二甲双胍单次口服给药 850 mg 后，表观分布容积（V/F）平均为 654±358 L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可以忽略不计。二甲双胍可部分进入红细胞，极有可能随时间而变化。在通常的临床剂量及给药方案下，二甲双胍在 24~48 小时内达到稳态血浆浓度，一般小于 1 μg/mL。在多项有对照的临床试验中，即使在最大剂量下，二甲双胍血浆浓度也不超过 5 μg/mL。

代谢和消除

瑞格列奈：静脉或口服给药后，瑞格列奈通过氧化生物转化以及与葡萄糖醛酸直接结合，可被完全代谢。主要代谢产物是氧化二羧酸（M2）、芳香胺（M1）和酰基葡萄糖醛酸苷（M7）。细胞色素 P450 酶系统，尤其是 CYP2C8 和 CYP3A4，已被证明参与瑞格列奈的 N 脱烃基作用形成 M2，以及进一步氧化形成 M1。瑞格列奈的代谢产物并不具有降糖作用。单次口服给予 14C 瑞格列奈后 96 小时内，在粪便中可回收大约 90% 的放射性标记物，在尿液中大约可回收 8%。仅有给药剂量的 0.1% 以母体化合物的形式清除到尿液中。主要代谢产物（M2）占给药剂量的 60%。粪便中可回收到的母体药物低于 2%。瑞格列奈是主动肝摄取转运蛋白（有机阴离子转运蛋白 OATP1B1）的底物。

盐酸二甲双胍：在正常受试者中进行的单次静脉给药试验证明，二甲双胍以原型药物经尿液排泄，并不经肝脏代谢（在人体中尚未发现其代谢产物），也不通过胆汁排泄。肾清除率大约比肌酐清除率高 3.5 倍，这表明经肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，大约 90% 的吸收药物在前 24 小时内经肾脏途径消除，血浆消除半衰期大约为 6.2 小时。在血液中，消除半衰期大约为 17.6 小时，这表明红细胞可能是一个分布房室。

特殊人群

肾功能损害

瑞格列奈二甲双胍片

因为含有盐酸二甲双胍，所以本品禁用于肾损害患者[见禁忌和注意事项]。

瑞格列奈

在肾功能正常（CrCl>80 mL/分）、伴有轻至中度肾功能损害（CrCl = 40~80 mL/分）和重度肾功能损害（CrCl = 20~40 mL/分）的 2 型糖尿病患者中，已对瑞格列奈的单次给药和稳态药代动力学进行了比较。在肾功能正常的患者与轻至中度肾功能损害的患者之间，瑞格列奈的 AUC 和 Cmax 均相似（平均数值分别为 56.7 ng/mL·hr 和 57.2 ng/mL·hr；37.5 ng/mL 和 37.7 ng/mL）。在肾功能重度下降的患者中，平均 AUC 和 Cmax 数值升高（分别为 98.0 ng/mL·hr 和 50.7 ng/mL），但是，该试验仅显示了瑞格列奈浓度与肌酐清除率之间微弱的相关性。

盐酸二甲双胍

在肾功能下降的患者中（基于肌酐清除率测量值），二甲双胍的血浆和血液半衰期延长，二甲双胍的肾清除率与肌酐清除率成比例下降。

肝功能损害

瑞格列奈二甲双胍片

肝功能损害患者应避免使用本品[见禁忌]。

瑞格列奈

在 12 例健康受试者和 12 例根据 Child-Pugh 分级和咖啡因清除率分级的慢性肝病（CLD）患者中，进行了一项单剂量、开放试验。与健康受试者相比，中度至重度肝功能损害患者的瑞格列奈总血清浓度和游离瑞格列奈血清浓度均更高，浓度维持时间更长（健康受试者的 AUC 为 91.6 ng/mL·hr；CLD 患者的 AUC 为 368.9 ng/mL·hr；健康受试者的 Cmax 为 46.7 ng/mL；CLD 患者的 Cmax 为 105.4 ng/mL）。AUC 与咖啡因清除率相关性具有统计学意义。各患者组之间血糖值未见差异。在接受常用剂量时，与肝功能正常的患者相比，肝功能损害患者可能会暴露于较高浓度的瑞格列奈及其代谢产物中。因此，肝功能损害患者通常应避免使用瑞格列奈。

*盐酸二甲双胍 *

尚未在肝功能损害患者中进行盐酸二甲双胍的药代动力学试验。

老年患者 健康志愿者三餐前服用 2 mg 瑞格列奈，在 65 岁以下的患者组与 65 岁（含）以上的患者组之间，瑞格列奈的药代动力学没有显著性差异。

根据在健康老年受试者中进行的盐酸二甲双胍药代动力学对照试验得出的有限数据，与健康年轻受试者相比，老年受试者的总血浆清除率下降，半衰期延长，Cmax 增加。根据这些数据，衰老所伴发的二甲双胍药代动力学变化似乎主要与肾功能改变有关[见注意事项]。

药物相互作用

*表 5：其他药物对二甲双胍 AUC 和 Cmax 的影响 *

除非另有说明，所有药物相互作用均指的是单次同时给药。

*单次和多次联合给药

↑表示升高

↓表示下降

*表 6 其它药物对瑞格列奈 AUC 和 Cmax 的影响 *

1 除非另有说明，所有药物相互作用均是指在 0.25 mg 瑞格列奈单次给药时观察到的结果。 2 不推荐吉非贝齐与瑞格列奈二甲双胍片合用（见注意事项和药物相互作用）。

↑表示升高

↓表示下降

*表示数据来自于已发表的文献

1 与二甲双胍联用。

2 复方片剂（0.15 mg 左炔诺孕酮/0.03 mg 乙炔雌二醇）每日一次，连服 21 天，联合应用 2 mg 瑞格列奈 TID（第 1~4 天）以及第 5 天单次给药。

↑表示升高

↓表示下降