偏头痛

三叉神经血管系统^[12,23]（图 2A）起始于三叉神经节（trigeminal ganglion，TG）神经元，其向硬脑膜的投射富集了降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）这一神经肽。三叉神经节神经元的外周轴突延伸至软脑膜、硬脑膜和脑部大动脉，中枢轴突则延伸至三叉神经颈髓复合体（trigeminocervical complex，TCC）。TCC 脊髓背角的神经元由高阈值神经元和广动力范围神经元组成，这些神经元接收来自眶周皮肤和颅周肌肉的进一步输入信号（图 2A）。三叉神经血管系统 TCC 神经元的上行轴突投射将痛觉信号以单突触的方式传递给脑干、下丘脑和丘脑神经元。

脑干、下丘脑和丘脑神经元参与对多种疼痛反应的调节，这些反应包括感觉（痛觉）、情感（愤怒、焦虑、恐惧和抑郁）、自主反应（打哈欠、流泪和排尿）、内分泌（应激反应）以及行为反应（寻求黑暗且安静的环境进入睡眠状态）^[24-25]。投射到躯体感觉皮层、岛叶皮层、运动皮层、顶叶联合皮层、压后皮质、听觉、视觉和嗅觉皮层的丘脑中继三叉神经元介导了偏头痛的感觉分辨，如疼痛的强度、位置和性质，且还参与了多种由皮质介导的偏头痛症状，如难以集中精力、动作笨拙、听觉过敏、畏光、短暂性遗忘、痛觉超敏和恐嗅^[12,26]。

目前已通过偏头痛的临床模型发现了与发生偏头痛相关的信号分子（图 2B）^[27]。这些分子是强效的血管扩张物质，广泛分布于三叉神经血管系统，包括 CGRP、垂体腺苷酸环化酶激活肽 38（pituitary adenylate cyclase activating polypeptide 38，PACAP-38）和一氧化氮^[27]。CGRP 单克隆抗体可抑制参与偏头痛发病的 Aδ 脑膜伤害性受体的激活和致敏^[28]，同样也可以抑制 TCC 中 5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）三叉神经血管源性神经元的激活和致敏^[29]。阻断环鸟苷单磷酸（cyclic guanosine monophosphatec，cGMP）和环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）降解的药物可在超过 80% 的偏头痛患者中诱发偏头痛^[30-31]。据观察结果，三硝酸甘油酯（glyceryl triNitrate，GTN）可引起细胞内的 cGMP 升高，而 CGRP 和 PACAP-38 可引起细胞内 cAMP 升高^[27]，因此，这些神经化学机制可能是诱发偏头痛的共同通路。有临床前证据表明，cAMP 和 cGMP 介导的通路被激活可导致腺苷三磷酸敏感性钾（adenosine triphosphate K，K_ATP）通道的开放^[32-33]。以钾通道为主的离子通道对痛觉信息传递的调节可能是偏头痛发生的最终共同通路^[34]。

偏头痛是由脑、脑膜还是颅外的血管扩张所引发，仍然存在争议^[35-36]。研究数据表明：脑动脉扩张是一种继发现象，反映了血管周围传入纤维被 CGRP 等血管扩张性神经递质激活；各种信号分子（如 CGRP 和垂体腺苷酸环化酶激活肽）启动了一系列细胞内的级联过程，从而导致颅内动脉血管平滑肌细胞上的 ATP 敏感性钾通道开放。钾离子外流引起动脉平滑肌细胞超极化和血管扩张，并致使细胞外钾离子增加，这些导致了颅内动脉血管壁的血管周围三叉神经初级传入纤维致敏。然后，来自这些动脉的痛觉冲动通过三叉神经上行疼痛通路传递到皮质和皮质下区域并被处理，最终导致偏头痛时疼痛的感知^[37]。

在偏头痛发作过程中，头痛程度逐渐加剧，并随之出现各种相关的感觉症状。这种发作期内的病情进展被认为是外周和中枢三叉神经血管源性神经元兴奋性和反应性增强的反映，统称为致敏。脑膜伤害性感受器的致敏可能是由于其持续暴露于可改变其膜上静息电位的致痛促炎分子[例如 CGRP、一氧化氮和前列腺素 2（prostaglandin E2，PGE2）]中，从而使这些感受器出现自发性激活，并开始对硬脑膜的机械刺激作出反应，而它们原本应对硬脑膜的机械刺激反应很小甚至没有反应^[41]。位于 TCC 的 I 层和 V 层、丘脑后核和丘脑腹后内侧核的中枢三叉神经血管源性神经元的致敏会导致自发活动增加、感受野扩大，以及对头部和头外皮肤区域无害刺激以及肌肉拉伸出现反应^[42]。

这些过程的临床表现通常在偏头痛发作期间出现，往往在发作结束后还会持续 2-3 天，这些临床表现包括：

外周致敏：在弯腰或咳嗽等活动期间，颅内压升高，导致头痛的一过性加剧；

TCC 致敏：头部痛觉超敏伴头皮和肌肉压痛和触痛，患者通常主诉无法佩戴耳环、眼镜、帽子或任何其他接触面部皮肤的物品^[43]；

丘脑致敏：头以外部位的痛觉超敏，导致患者不愿穿戴紧身衣物及佩戴首饰，且不愿被触摸^[44]。偏头痛发作频率高的人群，如慢性偏头痛患者，可能会因此而表现出永久性超敏反应。

偏头痛症状具有弥漫性及多样性，可以出现疼痛，也可以表现为敏感度的变化，还可以出现认知功能障碍，故而皮层下结构可能在偏头痛中发挥着重要作用^[12,45]。

偏头痛的临床表现有 40-60% 由遗传因素^[46-48]决定，其余由与遗传无关的风险-调节因素及触发因素决定，其中包括年龄和性激素水平变化等内源性因素，以及头部创伤、疲劳和睡眠变化等外源性因素^[46]。全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）已经识别出了 38 个偏头痛易感位点^[49]。

芬兰的一项大型研究^[50]根据多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）计算了与常见偏头痛相关的变异负荷，结果显示，与非家族性偏头痛相比，家族性偏头痛患者的 PRS 升高（OR1.76）。

发生偏头痛的四种罕见孟德尔综合征：伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、伴白质脑病和全身表现的视网膜血管病（retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations，RVCL-S）、家族性睡眠相前移综合征（familial advanced sleep phase syndrome，FASPS）和家族性偏瘫性偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM）^[46]。

CADASIL 是由 Notch受体 3（notch receptor 3，NOTCH3）突变引起的。NOTCH3 编码的蛋白质在维持血管平滑肌细胞的存活和正常功能、维持包括脑血管在内的小血管功能方面^[51]起到重要作用。超过三分之一的 CADASIL 患者会发生偏头痛，且偏头痛常早于其他症状十年出现^[52]。

RVCL-S 是一种进行性脑和多系统小血管疾病，由编码 3′-核酸修复外切酶（three prime repair exonuclease 1，TREX1）发生羧基末端截断突变引起^[53-54]。偏头痛是某些 RVCL-S 家族的显著特征^[53-56]。

FASPS 这种睡眠障碍，由酪蛋白激酶 1（casein kinase 1 delta，CSNK1D）发生错义突变引起，该基因编码酪蛋白激酶 1δ^[57]这种昼夜节律调节因子。有先兆偏头痛与两个独立大家族的致病突变共分离^[58]。

偏瘫型偏头痛

在 FHM 和散发性偏瘫型偏头痛（sporadic hemiplegic migraine，SHM）中，有先兆偏头痛发作时可能会出现一过性偏瘫有关^[1]，而除此以外的其他先兆症状和偏头痛症状，与非偏瘫型有先兆偏头痛相同^[59]。

已识别出 3 种可编码参与突触活性调控蛋白质的 FHM 基因^[46,60]（图 3）。FHM1 型（FHM1）由钙电压门控通道亚基 α_1A（calcium voltage-gated channel subunit alpha 1A，CACNA1A）的特异性错义突变引起，CACNA1A 编码神经元电压门控钙离子通道 Ca_V2.1 的 α_1A 亚基。这些钙通道能调控外周和中枢的突触释放神经递质^[61]。FHM1 突变相关的临床症状严重程度差异很大，其中 S218L 错义突变尤为严重。该突变中，轻微的头部创伤即可诱发致命的脑水肿、抽搐和昏迷^[62-63]。FHM2 由 ATP酶 Na⁺/K⁺转运 α2 亚基（ATPase Na+/K+ transporting subunit alpha 2，ATP1A2）错义突变引起，ATP1A2 编码 Na⁺/K⁺-ATP 酶泵的 α2 亚基，可促进成人神经胶质细胞在突触间隙进行神经递质再摄取^[62-63]。FHM3 由钠电压门控通道 α 亚基 1（sodium voltage-gated channel alpha subunit 1，SCN1A）错义突变引起，SCN1A 编码神经元电压门控 Na_V1.1 钠离子通道的 α1 亚基，对动作电位的产生和传导至关重要^[64]。

自然发生的偏头痛发作是如何被触发的目前尚未明确。一种合理的假设^[46]是，偏头痛发作的触发是由以下因素之间复杂的相互作用引起的：

由遗传因素决定的触发阈值降低；

偏头痛触发阈值易感性调节因子（migraine trigger threshold susceptibility-modulating factors，MTTSMF）水平的变化，如雌激素可以暂时性的使触发阈值进一步降低；

当触发阈值偶然降低时，多种患者个体化的（外部的）触发因素同时作用。

证实偏头痛发作中的自然触发因素是非常困难的。当前大多数的研究进展都是通过研究激发试验中信号分子的效应从而获得的。注射 CGRP、PACAP-38 和血管活性肠肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）仅在慢性丛集性头痛患者（即不存在发作间期）中以及发作性丛集性头痛活动期的患者中诱发了丛集性头痛发作，但在处于非活动期的发作性丛集性头痛患者中未能诱发头痛发作^[65-66]。

性激素水平的变化是反应 MTTSMF 作用的最佳候选指标之一^[46,67]。目前尚无法直接证实其在偏头痛中的具体作用。活动性偏头痛终生都会随着激素水平的变化而变化。在肥胖人群中，偏头痛的患病率更高，这可能是由于脂肪细胞中睾酮向雌激素的转化增加，而口服避孕药和其他激素替代/补充治疗等外源性激素治疗可能也会影响偏头痛的发作频率以及临床特征^[46,67]。支持偏头痛与激素水平之间关联性的进一步证据是，偏头痛男性患者体内的雌激素水平高于未患偏头痛的男性^[67]。

偏头痛发病率高，病程长，在神经系统疾病负担中位居第二位，世界卫生组织（world health organization，WHO）将偏头痛列为世界上排名第三的最常见疾病和排名第二的致残性神经系统疾病^[68-69]。《柳叶刀》杂志发布的“2019 年全球疾病负担研究”报告显示^[70]，偏头痛导致的残疾损失寿命年（years lived with disability）在人类全部疾病中排名第二，也是 15~49 岁女性人群伤残调整生命年（disability adjusted life years）排名居首位的疾病，对患者及其家庭和社会均造成非常大的负面影响。

符合 ICHD-3 定义的偏头痛在普通人群中的累积发病风险非常高^[71]。偏头痛的 1 年患病率^[1]定义是，符合 ICDH-3 定义的偏头痛患者在前一年至少有过一次偏头痛发作的患病率，也称为“活动性偏头痛患病率”，在世界范围内，这一患病率为 8-15%，但会受到患者年龄、性别和偏头痛亚型的较大影响^[46]（图 4）。我国偏头痛的患病率为 9.3%，女性与男性之比约为 3:1^[72]。

偏头痛发作可以于任何年龄起病，通常在青春期和青少年时期发病，但很少在 50 岁后发病^[73-74]。在一项大型研究中，发病的中位年龄为 23-25 岁，发病的高峰年龄在 15-19 岁之间^[71]。偏头痛在 25~55 岁之间最为常见，在成年早期患病率呈上升趋势，中年（即 55 岁）后逐渐下降。尽管有一半的偏头痛患者在 20 岁之前发病，头痛发作也可以发生在幼年，例如，婴儿肠绞痛可能是偏头痛的最早期表现^[75]。偏头痛在学龄儿童（5~18 岁）中的发病率约为 10%，一项基于人群的研究表明，学龄儿童的 1 年患病率约为 7%^[76]。

据估计全球约有 10 亿人患有偏头痛，其中以女性居多^[77]。女性的年患病率和终身患病率分别为 18% 和 33%，而男性分别为 6% 和 13%。也有研究认为在青春期之前（＜13 岁），男孩偏头痛的发病率略高于女孩^[78]，约为 5%。在青春期，偏头痛的患病率开始上升，且女孩的患病率上升趋势高于男孩。在 30-50 岁这一年龄段，女性偏头痛的患病率约为 30%，是男性患病率的 3-4 倍；50 岁后，男性和女性的患病率均降至约 5%^[79-81]。

CM 在普通人群的发病率为 1.4%~2.2%，占所有偏头痛患者的 8%。每年约 2.5% 的发作性偏头痛（episodic migraine，EM） 转化为 CM，其中，约有一半的 CM 患者存在药物过度使用而演变为药物过度使用性头痛（medication‑overuse headache，MOH）^[82-85]。在阵发性偏头痛患者中，慢性偏头痛的年发病率为 2.5%~3.0%^[86-88]。在慢性偏头痛患者中，只有 41% 向医疗保健提供者咨询了他们的病情，这些人中只有 25% 得到了准确的诊断^[89]。慢性头痛和药物过度使用的 1 年人群患病率约为 1~3%^[90-93]。在头痛专科中心就诊的患者中，约有 50% 的患者存在过度用药，而在一般人群中，至少有 50% 的慢性偏头痛患者会过度使用急性期治疗药物。同时，CM 合并精神、心理、呼吸以及心脑血管等疾病的风险约为 EM 的 2 倍^[94]。